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alfonso1953.
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connettivite indifferenziata il blocco cardiaco il blocco cardiaco congenito nella connettivite indifferenziata e nello Sjogren Il blocco cardiaco congenito nella connettivite indifferenziata e nella sindrome di Sjögren primitiva. II blocco cardiaco congenito (BCC), diagnosticato in utero o in età perinatale e non associato a malformazioni cardiache, è una rara patologia autoimmune correlata alla trasmissione placentare alfeto di anticorpi materni anti-SSA/Ro e/o anti-SSB/La. Attualmente in letteratura vi sono pochi dati riguardanti l’incidenza del BCC nelle connettiviti. Secondo un recente studio prospettico la frequenza di BCC nelle gravidanze di donne positive per anti-Ro/La è del 2% (1). È stato ipotizzatoche il rischio di BCC possa essere maggiore nelle donne positive per anti-SSA/Ro e asintomatiche o affette da Connettivite Indifferenziata (CI) o da sindrome di Sjögren primitiva (SSp) rispetto a quelle affette da Lupus Eritematoso Sistemico(LES) (1). In uno studio prospettico precedente,Reumatismo, 2005; 57(3):180-186SUMMARYObjective: To study the incidence and the features of congenital heart block (CHB) in patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD) and primary Sjögren’s syndrome (pSS).Methods: We studied 81 pregnancies of 41 women attending the Outpatients’ Clinic of the Rheumatology Unit of Uni-versity Hospital of Padova from July 1989 to March 2004. Twenty five of these (61%) were affected with UCTD and16 (39%) with pSS. Serologic inclusion criteria was anti-Ro/La positivity, assessed by counter immunoelectrophoresisand ELISA.Results: CHB was found in 2 out of the 46 (4,3%) pregnancies followed by our Staff and in 2 out of the 35 (5,7%) included in the retrospective part of the study. In 3 cases CHB was a 3rd degree block, causing pregnancy terminationin 2. The only 2nddegree block was identified in one patient at the 22ndweek of gestation and treated with dexametha-sone and plasma-exchange. All of the women were positive to 52 kd and 60 kd Ro autoantibodies. CHB mothers hadhigher titer antibodies to 52 kd Ro protein than did the mothers with healthy infants (P = 0,026). Electrocardiograph-ic abnormalities at birth were found in 3 out of 29 asymptomatic infants. One presented sinus bradycardia, the sec-ond abnormalities of ventricular repolarization, both regressed spontaneously, while the third ventricular extrasys-toles which continue even now at 5 months.Conclusion: These results showed that in UCTD and pSS there is a higher incidence of CHB than that reported in Sys-temic Lupus Erythematosus. Electrocardiographic screening in all infants born to mothers with anti-Ro/La antibod-ies would seem an important measure to identify those with irreversible heart conduction abnormalities.*Lavoro premiato al XLI Congresso SIR, Stresa 2004. che comprendeva 91 neonati di pazienti affette da LES o da sindromi simil lupiche, non è stato riscontrato alcun caso di BCC (2) mentre secondo un’analisi retrospettiva di 96 gravidanze in 47 don-ne positive per anti-SSA/Ro e affette da LES pro-babile o definito, il BCC è stato descritto in 6 casi (6,2%) (3). Il rischio di ricorrenza familiare infratelli di bambini affetti è del 15-20% (4). In questo studio abbiamo valutato retrospettiva-mente la prevalenza e le caratteristiche del BCC inun gruppo di pazienti affette da CI o da SSp. Abbiamo inoltre osservato l’incidenza di nuovi casi nelle stesse pazienti seguite prospetticamente incorso di gravidanza. PAZIENTI E METODI Da Luglio 1989 a Marzo 2004 sono state seguite prospetticamente presso il nostro ambulatorio 46gravidanze consecutive in 41 pazienti, 25 (61%)affette da CI e 16 (39%) da SSp, con età media all’ingresso 30 ± 4,13 anni (range: 19-38 anni). Nessuna paziente asintomatica si è presentata alla nostra osservazione. Trentacinque gravidanze si erano concluse precedentemente all’ingresso nello studio prospettico e sono state incluse nello studio retrospettivo. La diagnosi di SSp è stata posta secondo i Criteri Europei (5); la diagnosi di CI è stata formulata inbase al riscontro di segni clinici e bioumorali dimalattia sistemica autoimmune che non soddisfa-cevano i criteri di classificazione di connettivitedefinita (6). Sono state escluse dallo studio pa-zienti affette da LES, diagnosticato secondo i cri-teri ACR (7). Il criterio sierologico di inclusioneera costituito dalla positività per anti-SSA/Ro e/oanti-SSB/La.Per il monitoraggio materno-fetale di 24 gravidan-ze intercorse dal 1989 al 2001 sono stati eseguiti,a cadenza mensile, ecografia ostetrica, controlloclinico completo, esami bioumorali e, mediamen-te, 2 ecocardiografie fetali; nelle 22 gravidanze se-guite dal 2002 sono stati eseguiti, a cadenza men-sile, ecografia ostetrica, controllo clinico comple-to ed esami bioumorali; le ecocardiografie fetalivenivano eseguite dalla 17^ settimana di gestazio-ne (SG) e successivamente ogni 2 mesi. Il BCC è stato diagnosticato in base al criterio diblocco atrio-ventricolare isolato, non associato amalformazioni anatomiche responsabili di distur-bi di conduzione, mediante ecocardiogramma fe-tale. In 29 neonati delle 46 gravidanze prospetti-che è stato eseguito tracciato ECG entro i primi 7mesi di vita.Gli anticorpi anti-SSA/Ro e anti-SSB/La sono sta-ti determinati mediante controimmunoelettrofore-si (CIE) “home made” secondo Kurata e Tan (8),modificata da Bernstein et al. (9), utilizzando an-tigeni estrattivi ottenuti rispettivamente da milza dimammifero e da timo di coniglio. Le specificitàanticorpali per gli antigeni ricombinanti Ro di 52kd e 60 kd e per l’antigene La nativo sono state te-state con ELISA su kits commerciali (Diamedix,Delta Biologicals, Italia). La quantità di anticorpoè stata espressa in unità arbitrarie ottenute da unacurva di calibrazione e, secondo le indicazioni delfornitore, è stato considerato cut off il valore di 10unità arbitrarie per gli anti-SSA di 52 e 60 kd edil valore di 20 unità arbitrarie per gli anti-SSB. Ledeterminazioni sono state eseguite all’ingressodelle pazienti nello studio e sono state conferma-te nel corso delle gravidanze. Gli anticorpi anti-nucleo (ANA) e l’anticentrome-ro sono stati determinati con immunofluorescen-za indiretta (IFI) su cellule HEp-2, gli anti-DNAnativo (DNAn) con IFI su Crithidia luciliae e glianti-ENA di tipo Sm, U1-RNP, topoisomerasi I,Jo-1, PM-Scl, Ku, PCNA, Sl mediante CIE. Gli an-ticorpi anti-cardiolipina (aCL) di classe IgG e IgMe gli anti-ß2 glicoproteina I (ß2-GPI) IgG e IgMsono stati determinati con tecniche ELISA “homemade” (10, 11); il lupus anticoagulants (LA) è sta-to valutato con una serie di esami emocoagulativiin accordo con le linee guida della Società Inter-nazionale di Trombosi ed Emostasi (12).Per l’analisi statistica sono stati utilizzati il testdel Chi quadro e il test U di Mann-Whitney. Sonostati considerati significativi valori di P <0,05.RISULTATILe 41 donne, affette da SSp o CI, presentavano inassociazione le seguenti malattie autoimmuni: ti-roidite in 9 casi, sindrome da anticorpi antifosfo-lipidi in 3, psoriasi e/o artropatia in 3 e miasteniagravis in 1. In 40 pazienti la CIE ha rilevato la po-sitività per anti-SSA/Ro (97,6%) che in 11 casi(26,8%) era associata alla positività per anti-SSB/La. In un caso è stata trovata positività isola-ta per anti-SSB/La (2,4%). Con la tecnica ELISAsono state individuate le specificità per anti-SSA/Ro di 52 kd in 27 sieri (65,8%), per anti-SSA/Ro di 60 kd in 39 (95,1%) e per anti-SSB/Lain 23 (56,1%).Il blocco cardiaco congenito nella connettivite indifferenziata e nella sindrome di Sjögren primitiva181 Gli ANA erano positivi in tutti i casi con quadrofluoroscopico di tipo nucleolare in 32, punteggia-to a grossi grani in 5, omogeneo in 2, punteggiatoa fini grani in 1 e centromerico in 1. Gli anticorpianti-DNAn sono stati rilevati in una paziente e glianticorpi anti-ENA diversi dagli anti-SSA/SSB innessun caso. Sono stati evidenziati gli aCL IgG in2 casi, gli aCL IgG associati agli aCL IgM e aglianti-β2-GPI IgG in 1.Le 46 gravidanze seguite prospetticamente si sonoconcluse con esito favorevole in 44 casi (95,6%).In 2 donne (4,4%) si sono verificati rispettivamen-te un aborto spontaneo in 12^ SG e un’interruzio-ne volontaria di gravidanza in 23 SG, in seguito al-la diagnosi fetale di BCC alla 20^ SG.Delle 35 gravidanze retrospettive, 10 si sono con-cluse favorevolmente (28,6%), 10 (28,6%) sonoesitate con perdita fetale in età gestazionale < 10^SG, 10 (28,6%) sono esitate con perdita fetale inetà gestazionale ≥10^ SG.L’interruzione volontaria di gravidanza è stata con-dotta in 5 casi (14,2%), in uno dei quali in 21 SG,in seguito alla diagnosi fetale di BCC alla 19^ SG. Globalmente il BCC è stato riscontrato in 4 su 81gravidanze totali, con una prevalenza del 4,9%.L’incidenza dei nuovi casi nelle gravidanze segui-te presso il nostro ambulatorio è pari a 2 su 46(4,3%) mentre, nelle gravidanze conclusesi prece-dentemente, il BCC si era verificato in 2 su 35(5,7%). In tutti i casi il BCC era l’unica manifesta-zione clinica di lupus neonatale. Le caratteristiche cliniche e autoanticorpali dellepazienti con BCC fetale, l’età gestazionale di insor-genza, il grado del BCC, l’esito fetale e i trattamen-ti seguiti in corso di gravidanza sono illustrati in ta-bella I. In particolare, tutte le pazienti presentava-no l’anticorpo anti-SSA/Ro in entrambe le suecomponenti, di 52 e 60 kd, 2 erano affette da CI e2 da SSp, nessuna era affetta da altre malattie au-toimmuni associate, né presentava altre positivitàautoanticorpali. Il riscontro del BCC è avvenuto tra la 19^ e la 23^SG. Il BCC era di 3° grado in tutti i casi, ad ecce-zione della paziente B.L., trattata con desametaso-ne e plasmaferesi, il cui feto è nato con un bloccoatrio-ventricolare di 2° grado. Questa donna pre-sentava una peculiare storia familiare caratterizza-ta dal rilievo di BCC di 3° grado nella sorella a 8mesi di età e dalla presenza di anti-SSA/Ro di 52e 60 kd nella madre (12). La paziente A.D. è statatrattata con desametasone sino al parto; la figlia, na-ta in 35 SG, è stata sottoposta ad impianto di pa-ce-maker all’età di 21 giorni per BCC di 3° gradocon bassa frequenza ventricolare ed è successiva-182C. Grava et al.Tabella II - Caratteristiche cliniche e anticorpali delle madri con neonati affetti da alterazioni minori della conduzione cardiaca. Madre Patologia*AnticorpiDisturbo di conduzione del figlioEsitoD.C.C.CISSA52 e 60 kdBradicardia sinusalerisoluzione spontaneaD.N.CISSA52 e 60 kdExtrasistoli ventricolaripersistenti a 5 mesiV.N.SSpSSA52 e 60 kd+SSBAlterazioni della ripolarizzazione ventricolarerisoluzione spontanea*Patologia: CI connettivite indifferenziata; SSp sindrome di Sjögren primitiva.Tabella I - Caratteristiche cliniche e anticorpali delle madri con BCC fetale.MadrePatologia*AnticorpiRiscontro BCCGrado BCCTerapiaFiglio(sett. gestazione)B.L. prospetticaSSpSSA52 e 60 kd+SSB222°desametasonevivoe plasmaferesiB.B. prospetticaCISSA52 e 60 kd203°prednisoneIVG^A.D. retrospettivaCISSA52 e 60 kd233°desametasonedeceduto (21 m)M.E. retrospettivaSSpSSA52 e 60 kd+SSB193°nessunaIVG^*Patologia: SSp sindrome di Sjögren primitiva; CI connettivite indifferenziata. ^IVG interruzione volontaria di gravidanza. mente deceduta all’età di 21 mesi per morte im-provvisa, non causata da scorretto funzionamentodel pace-maker.Due delle 4 donne con feto affetto da BCC hannoavuto nello studio prospettico una successiva gra-vidanza, senza ricorrenza del blocco. Nessuna del-le due pazienti è stata sottoposta a trattamento pro-filattico del BCC durante la gravidanza, decorsaregolarmente.Nei 29 bambini che hanno eseguito l’ECG nei pri-mi mesi di vita sono state rilevate alla nascita in trecasi (10,3%) alterazioni minori della conduzionecardiaca da causa sconosciuta. Le relative caratte-ristiche sono illustrate in tabella II, dove si può os-servare che in due neonati vi è stata risoluzionespontanea, registrata rispettivamente nell’arco di 1e di 15 giorni, mentre nel terzo le extrasistoli ven-tricolari permanevano (ultima registrazione all’etàdi 5 mesi). Confrontando i risultati autoanticorpalidelle donne con BCC rispetto a quelli delle donnesenza BCC (Tab. III e IV) abbiamo osservato che ilivelli dell’anti-SSA/Ro 52 kd erano significativa-mente più elevato nel primo gruppo (P = 0,026).Non è stata rilevata nei due gruppi di donne nessu-n’altra differenza autoanticorpale significativa ed, inparticolare, le frequenze degli anti-Ro/SSA 52 kd edegli anti-La/SSB erano sovrapponibili.DISCUSSIONEIl lavoro è stato suddiviso in due parti, una retro-spettiva con gravidanze già concluse al momentodella prima osservazione, l’altra, prospettica, ri-guardante il follow up di nuove gravidanze.La casistica comprende un gruppo selezionato dipazienti positive per anti-Ro/La e affette da SSpo da CI; queste ultime nel corso dello studio nonhanno presentato segni o sintomi di viraggio ver-so una connettivite definita anche se erano affet-te da altre patologie autoimmuni, come la tiroidi-te, la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi e lamiastenia.
Questi aspetti aggiuntivi di autoimmu-nità riguardano esclusivamente le donne con figlisani e potrebbero spiegare l’elevato numero diperdite fetali verificatesi nelle gravidanze retro-spettive. Nella parte prospettica abbiamo osservato un nu-mero minore di perdite fetali che potrebbe esse-re, almeno in parte, dovuto ai trattamenti preven-tivi messi in atto nel corso del follow up, in par-ticolare a quello con eparina nelle donne con sin-drome da anticorpi anti-fosfolipidi. La frequenza del BCC nell’analisi retrospettivadella nostra casistica (5,7%) risulta molto similea quella rilevata da Ramsey-Goldman et al. (3) iIl blocco cardiaco congenito nella connettivite indifferenziata e nella sindrome di Sjögren primitiva183Tabella III - Frequenze anticorpali nelle donne con BCC fetale e in quelle con figli sani.AnticorpoMetodo*Donne con BCC fetale (n. 4)Donne con figli sani (n. 37)Significatività(Chi quadro)SSACIE4 (100%)36 (97,3%)P = n.s.SSBCIE0 (0%)12 (32,4%)P = n.s.SSA 52 kdELISA4 (100%)24 (64,8%)P = n.s.SSA 60 kdELISA4 (100%)35 (94,6%)P = n.s.SSBELISA2 (50%)21 (56,7%)P = n.s.* Metodo: CIE controimmunoelettroforesi; ELISA tecnica immunoenzimatica.Tabella IV - Confronto dei livelli anticorpali nelle donne con BCC fetale e in quelle con figli sani.AnticorpoDonne con BCC fetaleDonne con figli saniSignificatività(U Mann-Whitney)SSA 52 kd96,32±48,14*45,31±32,47*P = 0,026SSA 60 kd242,46±99,27*162,31±69,68*P = n.s.SSB18,12±13,75*45,30±55,57*P = n.s.*Valori ottenuti con tecnica ELISA ed espressi in unità arbitrarie
quali, in uno studio retrospettivo, riportano il BCCnel 6,2% delle donne con diagnosi probabile odefinita di LES. L’incidenza di nuovi casi di BCC nella parte pro-spettica dello studio (4,3%) è superiore a quellariportata da studi analoghi in letteratura (1, 2). Inparticolare Brucato et al. (1), in una casistica com-posta da donne con LES, SSp e CI, riportanoun’incidenza del 2% e Lockshin et al. (2), in pa-zienti affette quasi esclusivamente da LES, non ri-levano alcun caso di BCC. La diversa incidenzapotrebbe essere dovuta alla disomogeneità clini-ca delle pazienti reclutate in questi studi. È inte-ressante infatti osservare che l’assenza di BCC èstata riscontrata in pazienti affette quasi esclusi-vamente da LES (23/25), l’incidenza del 2% indonne affette anche da SSp o CI e l’incidenza del4,3% nel nostro gruppo di donne affette esclusi-vamente da SSp o CI. È prematuro trarre conclusioni definitive sulla ba-se di questi dati, vista la scarsa numerosità dellecasistiche e la rarità del BCC.
Tuttavia il nostrostudio si pone come contributo alla definizionedell’incidenza del BCC nella CI e nella SSp econcorda con l’ipotesi, già formulata in letteratu-ra (1), di una maggiore frequenza del blocco inqueste connettiviti rispetto al LES. Un altro ele-mento che vale la pena di sottolineare è l’assen-za di altre manifestazioni di lupus neonatale neinati vivi delle nostre pazienti affette da SSp e CI.Dall’esame delle caratteristiche dei BCC fetalidella nostra casistica emergono alcuni dati degnidi attenzione. I 4 casi sono associati clinicamen-te sia alla CI (50%) sia alla SSp (50%) e alla pre-senza nel sangue materno di anti-SSA/Ro, conspecificità per entrambe le componenti di 52 e 60kd. Due dei 4 si associano alla positività anche perl’anti-SSB/La, determinato con la tecnica ELISAcon antigene nativo altamente purificato. Que-st’ultimo profilo autoanticorpale corrisponde aquello recentemente segnalato da Gordon et al.(14) e correlato al rischio più elevato di BCC. A differenza di altri autori (15, 16), nel nostrogruppo di pazienti le frequenze anticorpali, com-presa quella per anti-SSA/Ro di 52 kd, non sonosignificativamente differenti tra le madri con BCCe le madri con figli sani; mentre i livelli anticor-pali medi dell’anti-SSA/Ro da 52 kd sono stati-sticamente più elevati nelle madri con BCC, co-me già riportato in letteratura (16-18).
È interessante osservare che l’unico blocco atrio-ventricolare di 2° grado è stato riscontrato nelneonato della paziente trattata durante la gravi-danza con plasmaferesi in associazione al desame-tasone. Risulta difficile sostenere l’efficacia del-la plasmaferesi come prevenzione della progres-sione del BCC in utero basandosi su questo caso(13) e su segnalazioni anedottiche (19, 20). Tut-tavia auspichiamo che ulteriori studi di confron-to tra il trattamento con solo desametasone e quel-lo con desametasone associato a plasmaferesi pos-sano essere intrapresi al fine di verificare l’utili-tà di quest’ultima. Come recentemente segnalato(13), il rilievo del BCC in due membri della stes-sa famiglia, ma appartenenti a differenti genera-zioni (zia e nipote), ci induce a ipotizzare che ilblocco possa essere geneticamente trasmesso.Alterazioni minori della conduzione cardiaca, dacause non note, sono state evidenziate in 3 neonatiasintomatici della nostra casistica e, rispettivamen-te, bradicardia sinusale, extrasistoli ventricolari edalterazioni della ripolarizzazione ventricolare. In letteratura è stata segnalata l’induzione di bra-dicardia sinusale nel cuore di piccoli conigli in se-guito all’iniezione di immunoglobuline di classeG di madri con BCC (21) ed è stata osservata bra-dicardia sinusale, significativa e reversibile, in 3su 21 neonati di madri con anti-SSA/Ro (22).Questi dati non permettono di concludere una si-cura relazione causa-effetto tra bradicardia e an-ti-SSA/SSB. In letteratura non sono state descrit-te alterazioni della conduzione ventricolare, fattaeccezione per l’allungamento asintomatico delQT, rilevato da alcuni autori (23, 24) durante ilprimo anno di età e non confermato da altri (25).Noi ci limitiamo pertanto alla sola segnalazionedi extrasistolia ventricolare e di alterazioni dellaripolarizzazione ventricolare senza attribuire lorouna relazione con gli anticorpi materni. Peraltronon è ancora noto il meccanismo molecolare concui gli anti-Ro/La inducono il blocco atrio-ventri-colare in utero. L’allungamento del QT corretto nei neonati, de-scritto in letteratura (23, 24), e il caso da noi evi-denziato di extrasistolia ventricolare persistente,ci suggeriscono di eseguire nei figli di madri conanti-Ro/La, nei primi mesi di vita, ECG di scree-ning al fine di riconoscere le eventuali aritmieasintomatiche che necessitano di monitoraggio edi trattamento.184C. Grava et al.
Il blocco cardiaco congenito nella connettivite indifferenziata e nella sindrome di Sjögren primitiva185RIASSUNTOAbbiamo valutato la prevalenza, l’incidenza e le caratteristiche del blocco cardiaco congenito (BCC) in donne positi-ve per anti-SSA/Ro e/o anti-SSB/La e affette da connettivite indifferenziata (CI) o da sindrome di Sjögren primitiva(SSp). Sono state seguite prospetticamente 46 gravidanze in 41 pazienti, 25 (61%) con CI e 16 (39%) con SSp. Tren-tacinque gravidanze si erano concluse precedentemente. L’incidenza del BCC era pari al 4,34%, mentre la prevalen-za era 4,94%. In 3 su 29 neonati (10,3%) sono state rilevate alterazioni minori della conduzione cardiaca. Il nostro stu-dio concorda con l’ipotesi di una maggiore incidenza del BCC nella CI e nella SSp rispetto a quella segnalata nel Lu-pus Eritematoso Sistemico e con l’utilità di eseguire un ECG ai figli di donne con anti-Ro/La, nei primi mesi di vita.Parole chiave - Blocco cardiaco congenito, anticorpi anti-SSA/Ro e anti-SSB/La, sindrome di Sjögren primitiva, con-nettivite indifferenziata.Key words - Congenital heart block, anti SSA/Ro and SSB/La antibodies, primary Sjögren’s syndrome, undifferentia-ted connective tissue disease.using‚ 2-glycoprotein I as an antigen. J Immunol Me-thods 1991; 143: 223-9.12. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I. Criteriafor the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Onbehalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Stan-dardization Committee of the ISTH.
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il blocco cardiaco congenito nella connettivite indifferenziata e nello Sjogren e nello Sjogren
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