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N.3 - Le immunodeficienze primitive Le immunodeficienze primitive
Cosa sono le immunodeficienze primitive
Il sistema immunitario: come funziona?
La classificazione delle immunodeficienze primitive
La frequenza
Come si manifestano
Ereditarietà
Come si arriva alla diagnosi
Come si curano
Prospettive future
Aspetti socio-familiari
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Le immunodeficienze primitive
Le immunodeficienze primitive costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie causate da difetti delle cellule e delle molecole del sistema immunitario.
In passato si riteneva che fossero estremamente rare e gravi, tanto da manifestarsi molto precocemente e interessare solo lattanti o bambini nei primi anni di vita ma è ormai ben noto che possono presentarsi anche con sintomi modesti e manifestarsi quindi in età successive, nel bambino grandicello, nell’adolescente o addirittura nell’adulto. Diagnosticarle precocemente è di estrema importanza in quanto tutte le immunodeficienze possono essere curate e molte possono guarire: quanto più presto vengono iniziate le cure, tanto maggiore è la probabilità di evitare che le infezioni o, talvolta, le malattie autoimmuni, possano causare danni irreparabili di organi come il polmone o il fegato. Inoltre la diagnosi precisa delle immunodeficienze primitive consente di avviare precocemente lo studio del difetto genetico, consentendo così alla famiglia la possibilità di pianificare le future gravidanze.
Cosa sono le immunodeficienze primitive
Sono malattie caratterizzate da abnorme suscettibilità alle infezioni causata da un difetto genetico dei normali meccanismi della risposta immunitaria.
Non rientrano perciò tra le immunodeficienze altre malattie che favoriscono le infezioni, anche gravi e ricorrenti, per via di difetti che non riguardano i meccanismi della risposta immunitaria. Ad esempio, la fibrosi cistica del pancreas è caratterizzata da infezioni gravi e ripetute a carico del polmone che si verificano perché le secrezione sono molto dense e vischiose e ristagnano nei polmoni; in molte cardiopatie congenite, la circolazione di sangue nei polmoni è compromessa e questo favorisce il ricorrere di infezioni.
Il sistema immunitario: come funziona?
Il funzionamento del sistema immunitario è garantito da molteplici meccanismi interattivi che consentono all'organismo di mantenere la propria identità e integrità (self) rispetto all’ambiente (non self) e che possono essere raggruppati in 4 sistemi principali:
1- il sistema dei B linfociti (che garantisce la risposta anticorpale);
2- il sistema dei T linfociti che dà la risposta immunitaria "cellulare";
3- la cascata enzimatica del complemento;
4- il sistema dei fagociti (polimorfonucleati e macrofagi) che provvede alla
eliminazione del microrganismo.
Con i primi due meccanismi, il sistema immunitario riconosce il germe estraneo che ha infettato l’organismo: sia i B che i T linfociti sono dotati di “recettori”, vale a dire di molecole che sono in grado di riconoscere i germi e, più in generale, tutte le sostanze estranee.
L’avvenuto riconoscimento del microrganismo o della sostanza estranea da parte dei B o dei T linfociti fa scattare i meccanismi di aggressione del complemento e dei fagociti che riescono ad uccidere la maggior parte dei germi.
In realtà, i germi sono essenzialmente di due tipi. Alcuni, una volta infettato l’organismo, vivono e si moltiplicano nel sangue e nei liquidi corporei rimanendo sempre al di fuori delle cellule: sono i cosiddetti germi “extracellulari” come Streptococchi e Stafilococchi. Il nostro organismo si difende da questi germi per mezzo dei B linfociti e degli anticorpi che “individuano” il germe invasore nei liquidi extracellulari e fanno convergere su di lui i meccanismi difensivi del complemento (che produce veri e propri fori nella membrana del microbo) e dei fagociti che ingeriscono il germe e lo uccidono richiudendolo in una capsula al cui interno “iniettano” acqua ossigenata e altri prodotti chimici altamente tossici.
Altri microrganismi, come tutti i virus, i funghi e molti batteri, una volta penetrati nell’organismo raggiungono rapidamente cellule “bersaglio” (ad esempio i virus dell’epatite raggiungono le cellule del fegato, i virus dell’encefalite le cellule del cervello) e vi si annidano sfuggendo così al meccanismo difensivo dei B linfociti e degli anticorpi: gli anticorpi sono molecole che circolano in tutti i liquidi dell’organismo ma non sono in grado di penetrare all’interno delle cellule.
Sono i cosiddetti microrganismi “intracellulari”. Per difenderci da questi microrganismi – che sfruttano le cellule bersaglio come “santuario” per sfuggire alle difese anticorpali – il sistema immunitario utilizza i linfociti T che si ancorano alla membrana delle cellule infettate e le uccidono: i microrganismi vengono così snidati, diventano preda degli anticorpi e vengono rapidamente uccisi dai fagociti. La difesa dai microrganismi “intracellulari” è quindi anche un’autoaggressione perché, per eliminare il germe, il sistema immunitario deve necessariamente uccidere anche cellule dell’organismo.
I B e i T linfociti vengono prodotti nel midollo osseo durante tutta la vita a partire da “cellule madri” (cellule staminali ematopoietiche) comuni che maturando si trasformano in T o B linfociti. In condizioni normali, i B linfociti maturi escono dal midollo; in parte vanno a colonizzare linfonodi e la milza –di qui provvedono alla produzione di anticorpi circolanti nel sangue - e in parte popolano il tessuto linfatico presente in tutto l’intestino, nei polmoni e nelle vie urinarie, ove provvedono alla produzione di anticorpi secretori (immunità secretoria).
I linfociti T dal midollo arrivano al timo ed é qui che maturano e diventano capaci di ancorarsi alle cellule dell’organismo, meccanismo essenziale per la difesa dai germi “intracellulari”.
La classificazione delle immunodeficienze primitive
Come abbiamo visto, il sistema immunitario risulta composto da 4 sistemi principali e risulta logico classificare le immunodeficienze a seconda del sistema più colpito dalla malattia, ricordando che spesso più sistemi possono essere coinvolti.
1- i difetti dei B linfociti le immunodeficienze anticorpali; poiché gli anticorpi servono principalmente per difenderci dai germi “extracellulari”, queste immunodeficienze sono caratterizzate da aumentata suscettibilità alle infezioni da microrganismi extracellulari (tabella 1);
2- i difetti dei T linfociti causano anzitutto una diminuita capacità di difendersi dai germi “intracellulari”; ma anche i B linfociti sono coinvolti: per produrre gli anticorpi, i B linfociti hanno bisogno dell’aiuto dei T linfociti (i cosiddetti T linfociti helper); i difetti dei T linfociti si accompagnano quindi di regola a difetti anticorpali con aumentata suscettibilità alle infezioni da agenti sia intracellulari che extracellulari: queste immunodeficienze prendono il nome di “combinate” e, se il difetto é molto grave, di “immunodeficienza combinata grave” (o SCID: dall’inglese Severe Combined Immunodeficiency Disease) (tabella 1);
3- le immunodeficienze da difetti del complemento sono estremamente rare;
4- le immunodeficienze da difetti dei fagociti relativamente più frequenti sono elencate in tabella 2;
5- le immunodeficienze associate a sindromi sono malattie in cui, oltre al sistema immunitario, sono coinvolti anche altri organi (tabella 3).
La frequenza
La frequenza delle immunodeficienze varia enormemente, da malattie estremamente diffuse, come il deficit selettivo di IgA che ha una frequenza di 1:500, 1:700 nella popolazione generale, a forme come la agammaglobulinemia di Bruton (1:100.000) o le SCID (1: 50.000). Le frequenze note delle più importanti immunodeficienze sono segnate nelle rispettive tabelle.
Come si manifestano
Abbiamo già detto che i soggetti con immunodeficienza soffrono soprattutto di infezioni ricorrenti; tuttavia possono presentare anche sintomi di altre malattie associate e possono essere sintomi così evidenti e importanti da “mascherare” quelli della sottostante immunodeficienza. Le malattie associate più frequenti sono quelle autoimmuni o reumatiche, le malattie che colpiscono l’intestino o il sangue.
Le Infezioni:
le infezioni ricorrenti colpiscono differenti organi: i più colpiti sono il polmone (bronchiti e polmoniti), i seni paranasali (sinusiti) e l’orecchio (otiti), ma a volte l’infezione si diffonde a interessare il sangue (setticemia) o il sistema nervoso (meningiti o meningoencefalicti). Nella maggior parte dei pazienti ogni episodio infettivo ha un decorso del tutto simile a quello dei soggetti immunologicamente normali: vale a dire che ogni infezione risponde bene alla terapia antibiotica e guarisce normalmente. D’altro canto tutti i bambini soffrono comunemente di infezioni ricorrenti, soprattutto tra i 3 e i 6 anni quando iniziano a frequentare la scuola materna e dunque come distinguere le infezioni ricorrenti di un bambino immunologicamente normale da quelle di un bambino con immunodeficienza? La diagnosi non è facile, ma alcuni elementi possono aiutare a orientarsi: innanzitutto le infezioni tendono a susseguirsi con tale frequenza e ostinazione da divenire croniche, in secondo luogo tendono a coinvolgere contemporaneamente differenti organi (ad esempio l’otite acuta ricorrente che si accompagna a polmoniti o sinusiti recidivanti) e a ripetersi in sedi diverse (ad esempio la polmonite recidiva in differenti sedi del polmone). A lungo andare queste infezioni possono causare danni irreparabili (ad esempio le bronchiettasie nei polmoni) o lesioni croniche come la poliposi dei seni paranasali. Inoltre a volte le infezioni sono particolarmente gravi, oppure si sviluppano complicanze inattese ovvero ancora si isolano germi che abitualmente sono innocui, come ad esempio i germi opportunisti che, molto diffusi nell’ambiente, non causano mai infezioni nei soggetti con normale sistema immunitario. La gravità dell’infezione o l’isolamento di germi inusuali sono i principali “campanelli di allarme” che devono far sospettare un’immunodeficienza. Quando ad esempio un bambino sviluppa una broncopolmonite da Pneumocystis carinii , anche se si tratta della prima o dell’unica infezione verificatasi fino a quel momento, l’immunodeficienza va sempre sospettata. L’identificazione del germe che causa l’infezione (e la sede della infezione) non si limitano a suggerire la condizione di immunodeficienza, ma danno informazioni anche sulla natura del possibile difetto immunologico sotteso: come già si è detto, i soggetti che hanno un difetto dei B linfociti sono suscettibili ai batteri come lo Pneumococco o l’Haemophylus influenzae e ai virus. I soggetti che hanno un difetto prevalente dei T linfociti presentano infezioni sostenute soprattutto da Pneumocystis c., virus e funghi. I pazienti con difetto dei fattori del complemento hanno infezioni –soprattutto meningiti e sepsi - da Meningococco o da altre Neisseriae, mentre nei difetti dei fagociti, le infezioni sono causate soprattutto da batteri (Stafilococco) e colpiscono tipicamente la pelle e i linfonodi.
Quanto alle malattie associate, quelle cosiddette autoimmuni o reumatiche sono molto frequenti e si può comprenderne la ragione in quanto, quando il sistema immunitario è difettoso, può venire a mancare anche la capacità di distinguere tra l’ambiente aggressivo (non self) e le strutture proprie (self) con produzione di anticorpi diretti contro il proprio organismo (autoanticorpi). Questi autoanticorpi possono essere diretti contro diverse strutture: contro i globuli rossi (si sviluppano allora le anemie emolitiche), contro le piastrine (le piastrinopenia autoimmuni), contro i vasi sanguigni (le vasculiti), contro le articolazioni o contro molti organi contemporaneamente (l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico o la dermatomiosite). Queste malattie compaiono solo in alcune immunodeficienze: ad esempio sono particolarmente frequenti nel deficit selettivo di IgA, nella immunodeficienza comune variabile e nei difetti del complemento, mentre sono rarissime nella agammaglobulinemia X-recessiva.
La diarrea cronica e il malassorbimento fino alla vera e propria malnutrizione sono sintomi tipici del lattante o del piccolo bambino con immunodeficienza. A volte la causa dei sintomi è un’infezione (da Giardia lamblia, rotavirus o Criptosporidium), ma spesso l’infiammazione dell’intestino non è causata da germi, ma dovuta a una delle cosiddette malattie infiammatorie croniche dell’intestino come la malattia celiaca, la gastrite atrofica con anemia perniciosa o l’iperplasia nodulare linfoide.
Il bambino con immunodeficienza ha poi alcuni sintomi tipici dovuti a alterazioni delle cellule del sangue: l’anemia, il basso numero di globuli bianchi o di piastrine sono molto frequenti: in alcuni casi il segno è tipico di quella particolare immunodeficienza, come le anormalità delle piastrine, patologicamente piccole e scarse di numero (piastrinopenia) che sono caratteristiche della sindrome di Wiskott-Aldrich; in altri casi invece, il sintomo è conseguenza diretta della concomitante malattia autoimmune, che, come abbiamo visto, può facilmente colpire i globuli rossi o le piastrine (anemia emolitica e piastrinopenia autoimmuni). Questi sintomi si osservano di frequente nei pazienti con ipogammaglobulinemia comune variabile, deficit selettivo di IgA o immunodeficienza con Iper IgM.
Ereditarietà
La maggior parte delle immunodeficienze primitive è genetica: l’errore può essersi sviluppato per la prima volta nel bambino (casi sporadici) o può essere stato ereditato. In quest’ultimo caso il difetto genetico (quindi la malattia) può venire ereditato con modalità differenti: le più frequenti sono la autosomico dominante, autosomico recessiva e X-recessiva.
L'ereditarietà delle principali immunodeficienze è indicata nelle tabelle. Come si può vedere, alcune malattie (ne sono esempi SCID e CGD) possono venire ereditate con differenti modalità di trasmissione, a seconda del gene che è difettivo.
Che cosa significa ereditarietà autosomico-dominante?
Quando una malattia è autosomico-dominante significa che, quando uno dei due genitori é malato, il rischio di avere un figlio a sua volta malato é del 50%, ad ogni gravidanza successiva, indipendentemente dal sesso del nascituro: nell’albero genealogico l’immunodeficienza compare ad ogni generazione.
Sia individui di s
esso maschile che di sesso femminile possono ugualmente essere malati e trasmettere la malattia, seppure in forme più o meno severe, a seconda della diversa "espressività" della malattia.
Quando invece l’immunodeficienza è ereditaria con modalità autosomico-recessiva, significa che sia il padre che la madre sono portatori sani del gene difettivo, se il figlio eredita sia dal padre che dalla madre il gene difettivo , la malattia si manifesta. In questi casi (genitori entrambi portatori sani della stessa malattia) il rischio di avere un figlio malato è del 25% per ogni gravidanza successiva, indipendentemente dal sesso del nascituro. I bambini malati però non avranno a loro volta il rischio trasmettere la malattia (a meno che non incontrino un partner anch'esso affetto o portatore della malattia) ma avranno tutti figli portatori sani. Nell’albero genealogico di queste famiglie la malattia può “saltare” anche molte generazioni o non trovarsi per nulla, ma spesso sono presenti matrimoni tra consanguinei.
Le malattie a trasmissione X-recessiva colpiscono i soggetti di sesso maschile: il padre è sano, la madre è portatrice sana e spesso ha, a sua volta, fratelli malati. Il rischio di avere un figlio malato è del 50% ad ogni gravidanza con feto di sesso maschile. Inoltre, ad ogni gravidanza con feto femmina, vi é il 50% di probabilità di generare una figlia portatrice sana. Il maschio affetto avrà figli maschi tutti sani e femmine tutte portatrici.
Come si arriva alla diagnosi
Di fronte ad un bambino con infezioni ricorrenti o con i sintomi di una malattia che può far sospettare una immunodeficienza vanno pianificati esami molto semplici, evitando di procedere affrettatamente a troppi esami il cui risultati possono essere confondenti.
Nel sospetto clinico di immunodeficienza, l’emocromo, il dosaggio delle immunoglobuline e la conta delle sottopopolazioni linfocitarie sono i cosiddetti esami "di primo livello" sulla base dei cui risultati può essere presa la decisione di procedere a esami più complessi di analisi cellulare, molecolare o genetica, detti "di secondo livello".
L’emocromo (esame emocromocitometrico) è cruciale: un basso numero di linfociti (meno di 1.000/mm3) fa porre il sospetto di un'immunodeficienza combinata grave; un numero basso di granulociti (meno di 1.500/mm3) fa sospettare una granulocitopenia o la sindrome di Chediak-Higashi o di Shwachman, mentre un elevato numero di globuli bianchi (fino a 50.000 – 70.000/mm3) suggerisce un deficit di adesione leucocitaria (LAD); infine la piastrinopenia con piastrine piccole è segno di sindrome di Wiskott-Aldrich.
Altrettanto importante è la determinazione dei livelli di immunoglobuline: quando basse o del tutto carenti (attenzione a che la concentrazione delle immunoglobuline venga confrontata con i valori normali per l'età!), si procede agli accertamenti di “secondo livello” per discriminare tra le diverse forme di ipogammaglobulinemia. Si contano allora i B linfociti: nella agammaglobulinemia X-recessiva sono assenti, mentre nelle altre ipogammaglobulinemie i B linfociti sono presenti in numero normale. Nel sospetto di un difetto dei T linfociti, si contano i T linfociti circolanti e le loro principali sottopopolazioni (CD3, CD4, CD8): se alterati, è necessario approfondire gli accertamenti. Si procede con lo studio della risposta linfocitaria ai mitogeni e la misurazione dei loro “messaggeri” (citochine) utilizzando stimoli diversi : è possibile così defin ire con precisione il difetto dei T linfociti. Il cariogramma, la biopsia del linfonodo e la biopsia ossea sono utili per definire meglio l’immunodeficienza, ma altri sono diagnostici: ad esempio, per confermare la diagnosi di SCID da deficit di ADA o di PNP, è indispensabile dosare nei globuli rossi la concentrazione rispettivamente di adenosin deaminasi (ADA) e di purina nucleoside fosforilasi (PNP); per diagnosticare con certezza la malattia granulomatosa cronica si deve valutare la capacità dei globuli bianchi di fagocitare e uccidere i germi (NBT test) e per evidenziare i deficit congeniti di fattori del complemento è indispensabile valutare l'attività emolitica totale del siero (CH50).
Infine, vanno brevemente ricordati gli esami genetici che devono essere sempre programmati in centri altamente specializzati: se si conosce il difetto del gene, lo si va a cercare direttamente nel DNA delle cellule. Per diagnosi prenatale vengono utilizzati i villi coriali che possono essere prelevati tra la prima e la 10° settimana di gestazione.
Se invece il difetto non è noto, è necessario valutarne indirettamente la possibile esistenza attraverso la misurazione dei suoi prodotti anche questo esame può essere applicato alla diagnosi prenatale, ma è fattibile a partire dal secondo trimestre di gravidanza (amniocentesi alla quindicesima settimana, esame del sangue fetale mediante funicolocentesi alla ventesima settimana).
Come si curano
L’obiettivo della terapia per le immunodeficienze, come per ogni altra malattia, è ovviamente quello di guarire.
Trattandosi di malattie genetiche, l’obiettivo probabilmente si potrà raggiungere con la terapia genica, con la sostituzione cioè del gene carente o difettivo con un gene sano. In effetti una immunodeficienza, la SCID con deficit di ADA, è stata curata con la terapia genica con buoni risultati, ma non ottimali come ci si sarebbe potuti aspettare. Conoscere i geni e i loro difetti è sufficiente per porre la diagnosi di immunodeficienza ma non per fare la terapia genica: per questa bisogna sapere esattamente come il gene funziona e come viene “regolato”, in altre parole quali sono e da dove vengono gli impulsi (di avvio o di blocco) che ne regolano l’attività. Non basta quindi sostituire il gene difettivo con un gene sano, ma quest’ultimo dovrebbe essere “tarato” su tutti gli altri geni che influenzano la sua attività. Un altro limite importante della terapia genica è dato dalla assoluta necessità di correggere solo le cellule molto giovani, in modo che la correzione genetica non venga persa troppo rapidamente. Ecco perché si è potuta applicare a malattie come le immunodeficienze: in questi casi si possono facilmente prelevare dal midollo osseo le cellule molto giovani (le cellule staminali o “cellule-madri), inserirvi i geni sani e reintrodurle così corrette nel paziente. Anche introdurle è molto semplice: è sufficiente trasfonderle (né più né meno come il sangue): dal torrente circolatorio le cellule tornano spontaneamente nel midollo osseo dove vivono molto a lungo, trasmettendo la correzione con il gene sano alle cellule figlie. Per altri organi o tessuti tutti questi passaggi sono impossibili o difficili o comunque non ancora attuabili.
L’alternativa è di sostituire non già il gene, bensì tutte le cellule difettive: questo si ottiene con il trapianto di midollo osseo (TMO), che consiste nella sostituzione delle cellule mancanti o alterate con cellule sane ottenute da un donatore volontario. Dal momento che il midollo da trapiantare deve essere “compatibile”, deve cioè avere una struttura genetica (un sistema HLA) quanto più possibile simile, se non identica, a quella del bambino malato, il donatore ideale è rappresentato dal fratello o dalla sorella che, se identici, hanno certamente ereditato la stessa metà del patrimonio genetico dalla mamma e dal papà. Purtroppo la probabilità di avere un fratello HLA-identico è bassa (1: 4 per ogni fratello) ma, se si verifica, il TMO ha un successo del 100%. In mancanza di un fratello, si può ricorrere al trapianto da genitore o da donatore HLA identico non familiare: in questi casi aumentano i rischi, sia che il trapianto non attecchisca, sia che attecchisca ma riconosca il ricevente come estraneo. Si sviluppa allora la malattia da trapianto contro ospite (Graft versus host).
Quando l’immunodeficienza è causata da difetti del prodotto genico (ad esempio le immunoglobuline), il trattamento più razionale prevede la sostituzione del prodotto mancante: così le immunoglobuline somministrate per via endovenosa sostituiscono il difetto di anticorpi del paziente.
Lo stesso vale per l’impiego di fattori di crescita per i granulociti neutrofili in alcuni casi di granulocitopenia, il trattamento con alcune citochine (IL-2, IFN-gamma) per alcuni difetti dei T linfociti o dei fagociti.
L’altro cardine su cui si basa la terapia delle immunodeficienze è la protezione dalle infezioni: comprende un ampio spettro di misure che vanno dalla sterilità dell’ambiente, (ovvero la creazione di un ambiente completamente privo di germi, quale quello che si attua nei letti a flusso laminare sterile) all’uso di banali misure di profilassi ambientale (evitare il contatto con persone ammalate, soprattutto di malattie contagiose) e di schemi di antibiotico-profilassi o –terapia, tuttora di importanza cruciale. Va ricordato che gli antibiotici devono essere usati con discernimento, ma anche con aggressività perché possono costituire dei veri e propri farmaci salvavita. La terapia va iniziata subito al primo insorgere dei segni di infezione, ma sempre dopo aver eseguito gli accertamenti colturali del caso (raccolta di escreato in caso di tosse, urine in caso di cistite, sangue in caso di febbre alta) in modo da poter poi “aggiustare” opportunamente la terapia in modo più mirato. Gli antibiotici infine vengono utilizzati in schemi di profilassi per evitare le infezioni più gravi e sono estremamente efficaci, basti pensare agli schemi con cotrimossazolo e itraconazolo che vengono impiegati nelle malattie granulomatose croniche e che hanno drasticamente ridotto fino quasi ad annullare le complicanze infettive batteriche e fungine che in passato mettevano a repentaglio la vita dei pazienti.
Non ultima va ricordata la fisiokinesiterapia (FKT), così importante per il polmone, l’organo più colpito e anche più fragile: le bronchiettasie, una volta instauratesi, contribuiscono massicciamente allo continuo recidivare di infezioni fino allo sviluppo di una vera e propria pneumopatia cronica con insufficienza respiratoria progressiva e scompenso cardiaco.
La FKT è di enorme utilità per il polmone in quanto rimuove meccanicamente il catarro e il muco con l’utilizzo di banali manovre ed evita così che i germi lo possano infettare e causare polmoniti.
Infine, ogni immunodeficienza può, come si è visto, avere complicanze diverse, infiammatorie, autoimmuni o allergiche (come nel deficit selettivo di IgA): ogni circostanza andrà trattata separatamente e singolarmente con la terapia più adatta.
Prospettive future
Terapia sostitutiva, terapia cellulare e terapia molecolare: hanno tutte limiti ben precisi che si tenta di spostare sempre un po’ più in avanti ed abbiamo visto che la risoluzione dei problemi può venire solo dall’avanzamento delle conoscenze sulla precisa natura del disordine genetico sotteso. La possibilità di saper esattamente quale gene è alterato e quale è la natura del difetto sono i punti cardine della diagnosi prenatale e della possibilità quindi di pianificare le gravidanze successive o di intervenire con la terapia molto precocemente, addirittura in utero. E’ quanto è stato fatto con il trapianto in utero: nel bambino ancora in utero (feto), sono state infuse cellule sane di un donatore – il padre -: queste cellule sono andate a popolare il midollo del bambino che è nato così già guarito da una immunodeficienza che ha avuto solo per poche settimane, nella pancia della mamma, e che non ha lasciato alcuna conseguenza.
Anche questa terapia ha dei limiti: la famiglia deve avere un precedente familiare di immunodeficienza per poter procedere alla diagnosi prenatale; questa deve essere fatta precocemente nella gravidanza (possibilmente nelle prime settimane di gestazione), in modo da “innestare” le cellule trapiantate senza o con il minor numero di effetti collaterali legati al rigetto. Tuttavia rappresenta una grande risorsa e rappresenta al momento la tecnica forse più promettente di questi ultimi anni che pure hanno visto un radicale miglioramento della prognosi di molte immunodeficienze, in passato invariabilmente infauste.
Aspetti socio-familiari
L’immunodeficienza, quando è grave e pericolosa per la vita, compete in genere il lattante o il piccolo bambino: i problemi sono quindi della famiglia. La comunicazione della diagnosi, l’attesa del verdetto sul donatore, l’iter diagnostico-terapeutico spesso travagliato e doloroso: tutto questo può venire rapidamente dimenticato quando si reperisce il donatore, quando si prospetta di guarire e quando infine l’obiettivo viene raggiunto.
Quando invece la prognosi è migliore e si prospettano le terapie sostitutive, al primo momento di sollievo, subentra lo sconforto legato alla cronicità della malattia, carica di potenziali complicanze e alla prosecuzione indefinita della terapia di cui emergono gli aspetti limitanti. Il dover ricorrere a infusioni mensili di immunoglobuline, l’essere in qualche modo “dipendente” dal centro di riferimento, il dover assentarsi da scuola o dal lavoro viene o può venire vissuto come invalidante, limitante, in qualche modo umiliante. Il concetto stesso di immunodeficienza può essere fonte di ansie e di paure: il timore di trasmettere la malattia a figli, la suscettibilità a infezioni quindi l’adesione a regole di vita in qualche misura restrittiva o vissute come tali, il sentirsi diversi in una società che tende a non considerare la malattia: tutto questo può creare fantasmi, paure, angosce, silenzio e quindi solitudine.
In realtà la crescita della cultura medica e della società ha reso la terapia “accettabile”: si stanno studiando modalità di infusione della terapia non pericolose per i pazienti, ma che consentono loro di autogestirsi a casa propria. Ne è un esempio il tentativo di somministrare le immunoglobuline per via sottocutanea, a casa durante le ore notturne. Il metodo è valido anche se ha un buon livello di accettazione soprattutto nell’adulto: nei bambini non è molto gradito e vengono preferite le somministrazioni di immunoglobuline per via endovenosa. Ma la vera forza psicologica e sociale dei bambini e delle famiglie con immunodeficienza deriva dall’associazionismo: è un momento fondamentale in cui ci si riconosce non soli, capaci di organizzarsi e di identificare le proprie ed altrui necessità. Consente a ciascuno di presentarsi alla società portando un proprio contributo di esperienze e di vissuti ed è quindi uno strumento di crescita e di consapevolezza che potrà solamente maturare al seguito dell’approfondimento della cultura medica e dell’avanzamento tecnico.
Avere un punto di riferimento cui far convergere i pazienti soli, che hanno difficoltà nella vita sociale o nel lavoro, aiuta, da sicurezza e rinforza lo spirito di solidarietà sociale.
Immunodeficienze umorali
Immunodeficienza Frequenza Ereditarietà
Agammaglobulinemia XR (Bruton) 1:100.000 XR
Immunodeficienza Comune Variabile( CVID) Frequente
Ipogammaglobulinemia XR con deficit di GH Rara XR
Deficit selettivo di IGA 1:500 AR/?
Deficit di sottoclassi IgG Frequente
Deficit anticorpale in normogammaglobulinemia Rara
Delezione dei geni per le catene pesanti Molto rara
Ipogammaglobulinemia transitoria del lattante Frequente
Deficit di catene leggere k Rara
Tabella 1: classificazione dei difetti dei T e dei B linfociti (WHO,1997, modificata), frequenza relativa ed ereditarietà
Immunodeficienze combinate
Immunodeficienza Frequenza Ereditariertà
Immunodeficienza con Iper IgM (HIGM) Rara XR/AR
Deficit di ADA Frequente AR
Deficit di NP Rara AR
Digenesia reticolare Rara AR
SCID con assenza di T e B linfociti Frequente AR
SCID con B linfociti Molto frequente AR (25%) XR (75%)
Sindrome di Omen Rara AR
Deficit di CD7 Rara AR
Deficit di transduzione del segnale Rara AR
Deficit di molecole HLA classe II Rara AR
Deficit di espressione del CD3 Rara AR
Legenda: AR: autosomico-recessiva, XR: X-recessiva
Tabella 2: classificazione delle immunodeficienze caratterizzate da difetti dei fagociti (WHO, 1997, integrata)
Difetti dei fagociti
Immunodeficienza Frequenza Ereditarietà
Sindrome di Shawachman Rara AR
Sindrome di Kostman Rara AR
Neutropenia ciclica Rara
Mielocatessi Rara
Neutropenia benigna Frequente
LAD tipo 1,2 Rara AR
Chediak Higashi Rara AR
Deficit granuli specifici Molto rara AR
Malattia granulomatosa cronica 1:100.000
1:250000 AR
XR
Deficit di mieloperossidasi 1:2.000-4.000 AR
Deficit di G6PD Molto rara AR
Deficit di recettore per l'IFN-g Rara
Legenda: AR: autosomico-recessiva, XR: X-recessiva
Tabella 3: classificazione delle immunodeficienze associate a sindromi (WHO, integrata)
Immunodeficienze associate a sindromi
Immunodeficienza Frequenza Ereditarietà
Atassia-Telangiectasia 1:100.000 AR
Sindrome di George 1:20.000
1:70.000
Sindrome di Wiskott Aldrich 4:1.000.000 XR
Sindrome con Iper IgE Rara
Candidiasi mucocutanea cronica Rara
Legenda: AR: autosomico-recessiva, XR: X-recessiva
immunodeficienza
linK al sito di origine
Edited by patroclotest - 11/9/2010, 17:08. -
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Allergologia ed Immunologia Clinica Università di Cagliari
Prof.Paolo Emilio Manconi Anno Accademico 2004-2005
IMMUNODEFICIENZE
Presentazione diapositive Presentazione Pdf 2004-05 (5,4Mb)
Le immunodeficienze (ID) sono un gruppo assai eterogeneo di affezioni caratterizzate da difetti di sviluppo o funzionamento del Sistema Immunitario (SI), che si traducono in un’insufficiente risposta. Esse possono causare non solo un’aumentata suscettibilità alle infezioni, ma anche favorire l’insorgenza di patologie autoimmuni e neoplasie; d’altra parte le stesse malattie infettive, le patologie autoimmuni e le neoplasie possono essere la causa di una alterazione del Sistema Immunitario.
Rigorosamente il termine dovrebbe indicare solo difetti riguardanti linfociti e plasmacellule, ma, poiché anche le alterazioni dei meccanismi aspecifici di difesa (fagociti e complemento) danno luogo a quadri clinici in gran parte sovrapponibili, in molti testi vengono classificate insieme.
Vengono comunemente classificate in:
· Forme primitive: legate ad alterazioni intrinseche, che interessano primitivamente uno o più costituenti del Sistema Immunitario.
· Forme secondarie: i difetti del Sistema Immunitario sono conseguenti a meccanismi estrinseci: irradiazione, farmaci, neoplasie dello stesso S.I., alterazioni di altri organi o apparati.
Le ID primitive, in assenza di terapia genica, sono per definizione permanenti, mentre le ID secondarie possono essere transitorie o permanenti a seconda del fattore inducente l’immunodepressione. Le ID primitive sono spesso, ma non obbligatoriamente, presenti fin dalla nascita.
La frequenza delle forme primitive è piuttosto bassa (circa 1/50.000 nati vivi), tranne che per il deficit di IgA, la cui prevalenza è molto più elevata (1/300-1000 nati vivi).
Il sospetto dell’esistenza di un’ID deve nascere quando si verifichino una o più delle seguenti condizioni:
µ Otto o più infezioni nel corso di un anno
µ Due o più gravi infezioni sinusali nel corso di un anno
µ Due o più mesi di cure antibiotiche effettuate con scarso effetto
µ Due o più polmoniti nel corso di un anno
µ Il bambino non aumenta di peso o non cresce correttamente
µ Ascessi ricorrenti nel derma o negli organi
µ Afte persistenti nella bocca o in altre parti del corpo dopo il primo anno
di età
µ Necessità di ricevere gli antibiotici per via endovenosa per eliminare le
infezioni
µ Due o più infezioni profonde come: meningite, ostomielite, cellulite
(infezione del tessuto sottocutaneo), sepsi
µ Presenza nella stessa famiglia di casi di immunodeficienza primitiva
µ Aumentata frequenza di alcuni tumori (neoplasie linforeticolari).
È anche da segnalare che nei pazienti affetti da ID la mortalità legata
a neoplasie è 10-100 volte maggiore di quella attesa su base
statistica nella popolazione generale di età corrispondente.
µ Aumentata frequenza di malattie autoimmuni: anemia perniciosa,
anemia emolitica autoimmune, la porpora trombocitopenica idiomatica,
il LES, la tiroidite, la sindrome di Sjögren, l’epatite cronica attiva e la
miastenia gravis.
Nelle ID la gravità del quadro infettivo si correla con il grado del deficit e con il livello e il tipo di alterazione; in particolare gli agenti che più frequentemente provocano infezioni risultano correlati al tipo di deficit presente.
Ad esempio, le otiti medie batteriche e le polmoniti ricorrenti sono comuni nelle agammaglobulinemie; l’infestazione intestinale da Giardia lamblia, inoltre, è una causa relativamente frequente di diarrea nei soggetti con deficit anticorpale.
I pazienti con deficit dell’immunità cellulo-mediata, per contro, sono suscettibili ad episodi infettivi ricorrenti da miceti, protozoi ed alcuni tipi di virus, che possono presentarsi come polmoniti o infezioni croniche della cute, delle mucose o di altri organi.
Le infezioni fungine e virali tendono a disseminarsi; molto comuni sono le polmoniti sostenute dal protozoo Pneumocystis carinii e le riesacerbazioni delle infezioni da virus erpetici. In alcuni pazienti l’ID può alterare o mascherare le manifestazioni cliniche dell’infezione:
per esempio nelle neutropenie gravi i segni della flogosi sono modesti e la formazione di pus è scarsa o assente, e anche i dati clinici e laboratoristici dell’infezione possono essere irrilevanti; nei pazienti con ipogammaglobulinemia i tioli anticorpali non sono di aiuto per la diagnosi eziologia ed occorre procedere alla dimostrazione diretta dell’agente infettante.
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DEI PAZIENTI CON IMMUNODEFICIENZA
Il numero dei pazienti con sospetto di ID primitiva eccede enormemente la reale incidenza di queste malattie. E’ quindi indispensabile disporre di una flow-chart che consenta di accertare la diagnosi in modo chiaro ed esente da sprechi.
Gli accertamenti, come al solito, non possono prescindere da un’accurata anamnesi. Spesso il sospetto di ID nasce dal fatto che un bimbo ha frequenti episodi di infezione delle alte vie respiratorie. Solo di rado questa situazione è veramente legata ad un’ID primitiva:
occorre considerare che i bambini in età scolare possono avere normalmente anche 5-6 episodi all’anno di infezione acuta dell’apparato respiratorio. Il riscontro di una normale risposta alle vaccinazioni obbligatorie è segno di buon funzionamento del Sistema Immunitario, mentre la presenza di una dermatite da contatto indica l’integrità del compartimento cellulo-mediato.
Una diagnosi di ID che ne individui il preciso difetto molecolare può essere fatta solo in laboratori altamente specializzati, tuttavia è in genere possibile orientarsi sul tipo prevalente di deficit basandosi su alcuni esami eseguibili nella maggior parte dei laboratori.
L’esame emocromocitometrico con conta leucocitaria e lettura della formula permette di evidenziare un’eventuale linfopenia, e il dosaggio quantitativo delle immunoglobuline sieriche fornisce informazioni circa il normale funzionamento dei linfociti B; questi semplici esami preliminari, se associati ad anamnesi ed esame obiettivo accurati, sono in grado di individuare la maggior parte dei pazienti con ID primitive.
Test per lo studio del sistema anticorpale
· Elettroforesi proteica (si utilizza per la diagnosi presuntiva di
agammaglobulinemia o per valutare le gammopatie monoclonali)
· Dosaggio della concentrazione delle Ig nel siero ed, eventualmente,
in altri liquidi e secreti corporei. Ricorda che i valori normali di Ig
variano con l’età: livelli sierici pari a quelli dell’adulto sono raggiunti
all’età di circa un anno per le IgM (1 g/l), 5-6 anni per le IgG (8 g/l) e
alla pubertà per le IgA (2 g/l).
· Valutazione della capacità della risposta anticorpale verso antigeni ai
quali la popolazione è comunemente esposta (isoemoagglutinine,
eteroagglutinine ed eterolisina rivolte verso emazia di pecora e di
coniglio, antistreptolisine, Ab battericidi contro E. Coli)
· Valutazione del titolo anticorpale prima e dopo l’immunizzazione con
tossoide tetanico, tossoide difterico, polisaccaride capsulato di H.
influenzae. NB: non si immunizza con virus vivi se si ha il sospetto di
immunodeficienza
· Valutazione della concentrazione ematica delle cellule B mediante
citofluorimetria (normalmente pari al 10-20% dei linfociti totali
circolanti)
· Sottoclassi delle IgG (si utilizza per pazienti con deficit di IgA e per
pazienti sintomatici ma con normale concentrazione sierica di IgG
totali)
Test di valutazione dell’immunità cellulo-mediata
· Conta dei linfociti totali (normale ad ogni età se >1200/mm3)
· Conta dei linfociti T totali con anticorpi monoclonali (CD3):
(normalmente >60% dei linfociti totali)
· Test cutanei di ipersensibilità ritardata (usati per valutare la risposta
cutanea a determinati antigeni “recall”: PPD, tossoide tetanico,
tricophyton, candida, etc).
· Risposta proliferativa a mitogeni (PHA), antigeni e cellule allo geniche
(reazione leucocitaria mista)
· Valutazione in citofluorimetria dei subset T cellulari (CD4 e CD8)
(determinano la percentuale di helper e citotossici)
· Produzione di citokine (IL-1, IL2, TNF, etc.: test usato per
determinare la sintesi da parte di subset di cellule mononucleate,
come indice di funzione delle stesse)
Test di valutazione della fagocitosi
· Conta assoluta dei neutrofili e dei monociti nel sangue periferico
· Valutazione morfologica delle cellule per escludere l’esistenza di
anomalie nelle caratteristiche granulazioni
· Riduzione del nitroblu di tetrazolio (NBT), chemiluminescenza,
chemiotassi, aderenza, fagocitosi
· Numero e funzione delle cellule natural killer (NK)
Test di valutazione del complemento
· Attività emolitica totale (CH50)
· C3,C4
· C1INH
· Studio dell’espressione dei recettori cellulari per componenti
del complemento (CR1 e CR3)
Altre indagini che stanno assumendo un ruolo sempre più importante nella diagnostica, anche prenatale, delle ID e nell’esatta definizione dell’alterazione che provoca il deficit, sono quelle di biologia molecolare e di genetica.
immunodeficienze primitive
Le ID primitive causate da difetti del versante cellulare dell’immunità sono:
Sindrome di Di George
Candidiasi mucocutanea cronica
Entrambe dipendenti da difetti delle cellule T e citokine;
Sindrome di Chediak-Higashi
Malattia granulomatosa cronica
Dipendenti invece da difetti dei fagociti.
Le ID primitive caratterizzate da difetti dell’immunità umorale, in cui è variamente compromessa la produzione di Ab, sono:
Agammaglobulinemia X-linked
Ipogammaglobulinemia comune variabile
Deficit selettivo di IgM
Deficit selettivo di IgA
Deficit di immunoglobuline con incremento di IgM
Ipogammaglobulinemia transitoria
Dipendono tutte da difetti anticorpali dei linfociti B.
Vi sono altre forme di ID primitive del versante umorale caratterizzate da difetti di componenti del complemento:
Disordini associati a patologie lupus-like
Infezioni batteriche e nefrite cronica (C3-nephritic factor)
Infezioni ricorrenti da Neisseria
Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)
Angioedema ereditario
Le ID combinate o miste sono caratterizzate da difetti dell’immunità umorale e cellulare:
SCID
Disgenesia reticolare
La classificazione proposta dall’O.M.S. individua quattro gruppi principali, in cui le diverse forme sono raggruppate in base alla patogenesi ed al tipo di alterazione (selettiva o mista):
· Immunodeficienze combinate
· Immunodeficienze con prevalente deficit di anticorpi
· Altre sindrome da immunodeficienze ben definite
· Immunodeficienze associate o dovute ad altre malattie
Come abbiamo visto, l’inquadramento tradizionale delle immunodeficienze primitive si fonda sulla natura del deficit immunitario prevalente.
Recentemente, peraltro, è stata proposta in una review pubblicata su The New England Journal of Medicine (fine 2000) una nuova classificazione, basata sui difetti molecolari e sulle mutazioni genetiche sottostanti (Buckley R.H. ADVANCES IN IMMUNOLOGY PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES DUE TO DEFECTS IN LYMPHOCYTES. New Engl J Med 2000; 343: 1313). Indubbiamente, tra pochi anni la classificazione attualmente usata sarà obsoleta, e diverrà di uso comune quella nuova, basata sul difetto molecolare
FORME CLINICHE
La Sindrome di Di George (o aplasia timica congenita): è una rara malattia derivante da un difetto genico mappato sul cromosoma 22q11 che porta ad un’alterazione delle strutture derivanti dalla terza e quarta tasca faringea embrionale. Si ha ipoplasia o aplasia del timo, da cui l’ID T-cellulare isolata, accompagnata da aplasia delle paratiroidi (tetania ipocalcemica), anomalo sviluppo delle strutture faciali (facies caratteristica con ipertelorismo, micrognatia, basso impianto delle orecchie e labbro superiore ipoplasico), dell’arco aortico e del cuore. L’esordio clinico è spesso caratterizzato da tetania neonatale, successivamente avremo un’aumentata suscettibilità alle infezioni virali (particolarmente herpes virus), fungine e da batteri intracellulari (Mycoplasma).
La Candidiasi mucocutanea cronica è un difetto Ag-specifico delle cellule T (soprattutto CD4+); i pazienti affetti non possiedono sui loro CD4 i recettori specifici per gli Ag della Candida, avranno pertanto un’aumentata suscettibilità alle infezioni fungine da Candida, ma normale risposta T-cellulare alle altre infezioni fungine; vi possono essere associati endocrinopatie autoimmuni e sideropenia.
La Sindrome di Chediak-Higashi: rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da difettoso funzionamento dei fagociti e delle cellule NK per accumulo di granuli citoplasmatici (granuli giganti azzurrofili) e decremento di mieloperossidasi ed altri enzimi lisosomiali necessari per la distruzione dei microbi. Tale sindrome è caratterizzata da ricorrenti infezioni virali e da batteri intracellulari. È inoltre presente un caratteristico albinismo parziale oculocutaneo, provocato da alterazioni nella maturazione dei melanosomi.
La Malattia Granulomatosa Cronica è caratterizzata da difetto del sistema enzimatico NADH (NADPH) -ossidasi nei fagociti con ridotta produzione di radicali liberi dell’O2 necessari per la distruzione dei microbi fagocitati; ne derivano ricorrenti infezioni batteriche (soprattutto batteri catalasi positivi) e fungine. Le sedi più interessate sono la cute e le basse vie respiratorie; in particolare la formazione di granulomi cronici avviene a livello linfonodale, splenico ed epatico. La diagnosi si accerta con il test del nitroblu di tetrazolio, la curva quantitativa del killing leucocitario, la formazione di superossidi e la chemiluminescenza La forma classica è a trasmissione X-linked, mentre le forme più rare sono autosomiche recessive. E’ necessaria una terapia aggressiva per assicurare a questi pazienti una sopravvivenza a lungo termine e per ridurre la morbidità. Il trattamento antibiotico delle infezioni deve essere mirato, a dosi piene e prolungato.
Tra le ID primitive caratterizzate da deficit anticorpale che portano a quadri clinici di ricorrenti gravi infezioni da batteri piogeni capsulati (Hemofilus I., Streptococco P.) le più importanti sono:
La Agglobulinemia X-linked (Malattia di Bruton): fu descritta nel 1952, prima tra le IDP, deriva da un blocco maturativo nella differenziazione dei Ly B da pre-B a B maturi; l’arresto di sviluppo deriva da un difetto di signaling della tirosin-kinasi (btk) che produce un grave deficit di numero dei linfociti B ed un livello basso o addirittura non dosabile di Ig sieriche. I bambini affetti diventano sintomatici intorno ai cinque-sei mesi di vita, in seguito alla fisiologica perdita delle Ig materne acquisite per via transplacentare. Tali pazienti mostrano un’accentuata suscettibilità alle infezioni da piogeni capsulati extracellulari (Haemophilus influenzae, Pneumococci, Streptococci, Stafilococchi). Le sedi più tipiche sono le vie respiratorie, le orecchie, la cute, il sistema nervoso centrale; le infezioni ricorrenti possono condurre a bronchiectasie ed insufficienza respiratoria; frequenti sono le sepsi. Molto comune è anche l’infezione gastrointestinale da Giardia lamblia. Alcuni bambini possono presentare un quadro clinico che mima l’artrite reumatoide. La terapia è rappresentata da cicli mensili di infusione di Ig ev (lifelong).
Il deficit selettivo di IgA: rappresenta l’ID più comune con incidenza di 1 su 300-600 individui. Si associa tipicamente ad allergie, patologie del tratto gastro-intestinale (malattia celiaca), dell’apparato respiratorio e del tratto uro-genitale. Sono stati descritti alcuni casi di reazione trasfusionale di tipo anafilattico; è frequente l’associazione con diverse malattie autoimmuni e tumori. La patogenesi sembra legata ad un difetto della differenziazione dei linfociti B già commissionati alla produzione di IgA: sono presenti linfociti con contemporanea espressione di IgA e IgM di membrana. Tali pazienti necessitano di antibioticoterapia ma non di infusione di Ig.
Immunodeficienza Comune Variabile: gruppo di sindromi, ancora non ben differenziate tra loro, nelle quali la principale alterazione è rappresentata da un deficit di produzione anticorpale. Sono colpiti entrambi i sessi, con esordio a qualunque età, con un’incidenza annuale di 1/50000, seconda solo al deficit selettivo di IgA. La maggior parte di questi pazienti presentano una normale conta di linfociti B nel periferico, non derivanti da un unico clone, fenotipicamente immaturi e incapaci di trasformarsi in plasmacellule. In alcuni casi si riscontrano linfociti T ridotti di numero, oppure attivati in senso soppressivo. Le manifestazioni cliniche sono le stesse che si riscontrano nei pazienti con agammaglobulinemia X-linked, anche se non diventano sintomatici prima dei 15-35 anni. Oltre l’incrementata suscettibilità alle infezioni da piogeni tali pazienti presentano una maggior prevalenza di malattie autoimmuni, quali artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico ed anemia perniciosa. I pazienti che sopravvivono sino ai 50-60 anni presentano un aumento notevole nell’incidenza di linfomi. La terapia prevede la somministrazione continua di antibiotici e di immunoglobuline al dosaggio di 200-400 mg/kg ogni mese.
I difetti del Sistema Complementare rappresentano il 2-3% di tutte le ID; sono frequentemente associati a infezioni batteriche e maggior incidenza di malattie autoimmuni.
Comprendono:
o Deficit di C1, C2, C4: detrminano malattie da IC “lupus-like”
o Deficit di C3: infezioni batteriche ricorrenti e nefrite cronica
o Deficit di C5, C6, C7, C8 (MAC non funzionante): infezioni ricorrenti da
Neisseria.
o Deficit di C1esterasi INH: angioedema ereditario.
ID combinate o miste
Sono caratterizzate da deficit cellulari della serie linfoide e/o mieloide; i pazienti hanno aumentata suscettibilità a tutti i tipi di infezione. Comprendono:
La Disgenesia Reticolare: è la forma più grave di ID combinata, rarissima, autosomica recessiva. È causata da un blocco maturativo a livello di cellula staminale emopoietica, pertanto si hauna pancitopenia, con assenza di linfociti, granulociti, monociti circolanti. L’unica terapia possibile è il trapianto di midollo osseo.
SCID( Sever combined immunodeficiency disorder): esistono due tipi di trasmissione: X-linked ed autosomico-recessivo.Il tipo X-linked è più comune ed il difetto genico è stato identificato nel cromosoma Xq 13.1. I pazienti con SCID X-linked hanno difetti nel gene che codifica per la catena γ del recettore per l’IL-2 (CD25). La catena γ di IL-2R è condivisa sai recettori per IL-4, -7, -9 e -15. Una forma autosomica recessiva dipende dal difetto nei geni RAG1 e RAG2 la cui attività combinata è necessaria per la ricombinazione V (D) J.
Alcune SCID possono essere secondarie a deficit dell’enzima adenosina deaminasi (ADA) leucocitario; in assenza di tale enzima si accumulano metaboliti tossici, la sintesi del DNA è danneggiata e non si può avere l’espansione clonale. La forma dovuta a carenza di Adenosina-Deaminasi (ADA) è autosomica recessiva, compare precocemente (primi 6 mesi di vita) con gravi infezioni opportunistiche; i vaccini vivi attenuati possono essere letali in questi soggetti. Le differenti forme SCID mostrano un identico quadro clinico.
Questi pazienti diventano precocemente sintomatici (anche prima dei 6 mesi di vita), ed ammalano di gravi infezioni che possono portare alla morte prima dei 2 anni. Gli organi più frequentemente colpiti sono intestino e polmoni; tali infezioni determinano diarrea acquosa ed ascessi polmonari. Altri quadri clinici tipici sono la candidosi e la grande suscettibilità alle infezioni virali. I bambini affetti possono sviluppare graft versus host disease dovuta alle cellule materne che attraversano la placenta.
Test yourself
1) Fred, è un uomo di 65 aa, precedentemente sano, che attualmente si
lamenta per frequenti attacchi di mal di testa.La sua “ideazione è
rallentata”e l’esame del fundus svela flusso rallentato per ingorgo dei
vasi retinici. Un test sierico mostra un picco monoclinale, di tipo IgM.
Questi dati ti suggeriscono una probabile diagnosi di:
a) LES
b) Deficit (C3) del complemento
c) Macroglobulinemia di Waldenstrom
d) ID comune variabile
e) AIDS
2) Un bambino di 4 aa presenta sinusiti ricorrenti. All’esame obiettivo tu
noti che non ha né linfonodi né tonsille. I linfociti B circolanti sono
scarsi. L’immunità cellulo-mediata testata con la reattività cutanea è
normale. Il bimbo ha tre fratelli sani ed una sorella sana. La diagnosi
possibile è:
a) Agammaglobulinemia di Bruton
b) Ipogammaglobulinemia transitoria
c) SCID
d) Sindrome di Wischott-Aldrich
e) Deficit selettivo di IgA
Caso clinico
John, è un bimbo di 14 mesi affetto da una grave forma di polmonite batterica da Gram positivi. Questa è la terza infezione del genere nel giro di quattro mesi.
Il bimbo ha due sorelle sane, una di tre anni ed una di cinque anni.
I genitori di John hanno perso un bimbo 6 anni fa che aveva 10 mesi ed è deceduto per una grave forma di polmonite batterica. Le analisi di laboratorio evidenziano una bassa conta di immunoglobuline (di tutte le classi), pochi linfociti B circolanti, ma linfociti T normofunzionanti e di normale numero. Quale ipotesi diagnostica ti suggeriscono questi dati?
IMMUNODEFICIENZE
linK al sito di origine
Edited by alfonso1953 - 29/10/2009, 20:58.