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alfonso1953.
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Talidomide riabilitata Un tumore del sangue poco noto ma che, in Italia, colpisce 3500 persone ogni anno nella fascia di età compresa tra i 50 e i 70 anni. E’ il mieloma, secondo gli ultimi dati forniti dall’Associazione italiana contro le leucemie-linfomi e mieloma (Ail). Attualmente l’incidenza è di 5 casi ogni 100000 abitanti, negli uomini, e di 4,2, nelle donne; vi è, quindi una leggera prevalenza nel sesso maschile. Ma quello che più preoccupa è la recente tendenza all’aumento, anche se bisogna considerare il sensibile miglioramento, in questi ultimi anni, delle capacità diagnostiche. L’età media di insorgenza è di circa 70 anni e la razza più colpita è la nera, seguita da quella bianca e da quella asiatica. Dati epidemiologici che permangono nei paesi di emigrazione, come a dire che i fattori genetici sono più importanti di quelli ambientali. La causa è ignota, e la terapia dipende dallo stadio della malattia e dall’età del paziente. E proprio di terapia si è occupato uno studio condotto in Italia da un team di ricerca guidato da Antonio Palumbo, dell’Università di Torino, e pubblicato dalla rivista Lancet.
Che cos’è il mieloma
Per cominciare, però, è bene definire la malattia. Il mieloma è una neoplasia dei linfociti B, caratterizzata da un’infiltrazione del midollo osseo da parte di plasmacellule monoclonali (ossia tutte uguali perché derivanti dalla stessa “cellula madre”). Queste cellule producono delle immunoglobuline, sempre monoclonali, che si ritrovano nel sangue e nelle urine. In genere inizialmente non è prevista alcuna terapia, almeno in fase di diagnosi. Se il paziente è anziano, come avviene nella maggior parte dei casi, si preferisce aspettare l’eventuale progressione della malattia e l’insorgenza di una o più complicanze, prima di iniziare la terapia. E’ la cosiddetta osservazione guardinga, che risparmia al paziente gli effetti collaterali della terapia, che in genere è chemioterapica. La chemioterapia ad alto dosaggio, con il supporto di cellule staminali ematopoietiche, dicono i ricercatori italiani, aumenta la percentuale di risposta complessiva e la sopravvivenza. Il problema è che questo approccio è ideale per pazienti sotto i 65 anni, che sono solo un terzo del totale. La chemioterapia standard, quella a base di melphalan orale e prednisone, è considerata, dagli anni ’60, la terapia base sui pazienti anziani. E da allora non si sono visti grandi sviluppi. Il tentativo effettuato dal gruppo di ricerca italiano è stato quello di mettere alla prova l’aggiunta di talidomide alla terapia standard.
Il riscatto della talidomide
L’aggiunta della talidomide mira a sfruttare la sua azione sinergica con le altre due sostanze, che spesso induce una regressione del tumore maggiore di quanto non si ottenga con la terapia tradizionale. Il farmaco, peraltro, ha una storia quantomeno insolita. Quaranta anni fa, infatti, fu la causa della nascita di oltre 10mila piccoli focomelici, e di un numero imprecisato di aborti e di morti dopo il parto. Negli anni ’50 la molecola veniva commercializzata per sconfiggere ansia e nausea in gravidanza, e per i suoi effetti teratogeni è stata ritirata dal mercato nel 1962. La sua riabilitazione è cominciata con l’impiego per trattare alcune complicanze dell’AIDS; poi man mano sono aumentate le pubblicazioni, fino al 1998, quando l’FDA statunitense l’ha approvata nella cura del mieloma. E i dati migliori sono proprio quelli contro questa malattia. L’ulteriore conferma viene dallo studio di Lancet. I pazienti sono stati divisi in due gruppi, uno, di 129 soggetti, destinato a ricevere la terapia standard, un altro, di 126, con l’aggiunta di talidomide. Ebbene, i pazienti trattati con talidomide hanno evidenziato una migliore risposta e una sopravvivenza maggiore. In particolare la percentuale di risposta alla terapia combinata è stata del 76% contro il 47,6%. La sopravvivenza a tre anni è stata dell’80% con l’aggiunta della talidomide contro il 64% per la terapia standard. Anche gli eventi avversi, per la verità, sono lievemente superiori. Ma, precisano gli autori, una terapia profilattica a base di anticoagulanti riduce la trombosi venosa profonda, uno degli eventi più preoccupanti associati alla terapia. Servono ulteriori studi per confermare i risultati, ma già questo primo studio conferma il ruolo della talidomide e la sua ormai definitiva riabilitazione.
Marco Malagutti
Ultimo aggiornamento: 24/03/06
Fonte
Palumbo A et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. The Lancet 2006; 367:825-831
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Edited by patroclotest - 13/9/2010, 20:46. -
alfonso1953.
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talidomide
A 40 anni dalla tragedia che coinvolse migliaia di neonati, il farmaco piu' temuto al mondo stimola nuovi importanti interessi terapeutici
Sono passati poco piu' di quarant’anni da quando la talidomide fu ritirata dal commercio. La N-ftalimido-glutarimide, derivato dell’acido glutammico, sostanza a effetto sedativo ipnotico, era stato scoperta in Germania negli anni ’50, e registrata come pura formalita', in base a una legge del novembre 1958 che non richiedeva che i farmaci specializzati venissero sperimentati per accertare la loro efficacia terapeutica. La talidomide, commercializzata con il nome di Contergan, fu lanciata sul mercato internazionale negli USA, in undici paesi europei, tra cui l'Italia, in sette paesi africani, in diciassette paesi asiatici e undici dell'emisfero australe. In base all’indicazione originaria, veniva somministrata alle gestanti per contrastare il vomito dei primi mesi di gravidanza, sulla convinzione di un’assoluta atossicita', sia nei riguardi del feto che della madre. Eppure, oggi si sa che il primo caso registrato di focomelia causata dal talidomide risaliva al 25 dicembre 1956 e che, ciononostante, in una circolare inviata a tutti i medici tedeschi liberi professionisti, durante la primavera del 1959, si poteva leggere che "anche con dosi eccessive e un consumo prolungato l'efficacia del farmaco non viene ridotta da effetti collaterali indesiderati". L'aumento delle vendite fece crescere anche il numero di rapporti critici sugli effetti del farmaco, inviati da medici e farmacisti, in cui si riferivano casi di grave costipazione, vertigini, malessere, perdita della memoria, diminuzione della pressione arteriosa. Effetti collaterali che all’inizio furono minimizzati e attribuiti all'assunzione del farmaco in dosi eccessive e per un periodo prolungato. Risale al settembre 1958, la prima segnalazione di una intensa reazione allergica sotto forma di un grave caso di porpora. Un caso molto piu' serio collegabile dall'assunzione di Contergan fu segnalato nel 1959: si trattava di una neurite multipla tossica con gravi dolori muscolari e crampi alle estremita', debolezza degli arti, disturbi dei riflessi e della coordinazione degli arti. Nel frattempo, mentre le vendite continuavano a salire, verso la fine dello stesso anno erano ben 1.600 rapporti su vari effetti collaterali collegabili al farmaco, fra cui oltre 100 casi gravi di neurite multipla, che salirono a 400 nel febbraio 1961 e a 1.300 nel maggio dello stesso anno. Durante un congresso di pediatria tenuto a Düsseldorf il 18 novembre 1961 si parlo' di una misteriosa esplosione di focomelia (dal greco phoke = pinna e melos = arto), cioe' di bambini che nascevano con le braccia cosi' corte che le mani sembravano spuntare quasi direttamente dalle spalle, e per la prima volta si avanzo' il sospetto che queste malformazioni fossero dovute alla somministrazione del diffusissimo farmaco, da poco introdotto sul mercato. Si disse che ogni mese di ritardo nel prendere una decisione poteva significare che sarebbero nati da cinquanta a cento bambini orribilmente mutilati. Il ritardo del ritiro del farmaco dal mercato fu dovuto principalmente al fatto che gli scienziati cercavano di riprodurre negli animali la prova, ma nessuno degli animali da laboratorio trattati col medicinale produsse feti focomelici. Cosi', solo il 27 novembre del 1961 il Contergan, su pressione di alcuni medici, avvocati e giornalisti il farmaco venne definitivamente ritirato su richiesta del Ministero degli Interni del Nordrhein-Westfalen. Stime successive valutarono che nel frattempo, nella disperazione delle famiglie, erano nati 6.000 focomelici nella Germania Occidentale, 400 in Gran Bretagna, circa 150 in Svezia, probabilmente altrettanti in Italia, per un totale tra gli 8.000 e i 10.000 casi al mondo. Il disastro del talidomide mise in moto anche la revisione dell'FDA e del precedente atto che regolava la commercializzazione dei farmaci, inasprendo i controlli e gli studi necessari per immettere una nuova sostanza in commercio, e suggerendo approfondite riflessioni sui problemi etici connessi alla ricerca farmacologica. Dagli anni ’60, la talidomide e' considerata il prototipo dei teratogeni (dal greco teratos = mostro) con un rischio di teratogenicita' massimo tra il 34° e il 50° giorno di gestazione. I principali effetti indesiderati del farmaco sono, oltre la focomelia, amelia, difetti cardiaci, malformazioni renali e gastrointestinali, sordita', ritardo mentale e autismo. Nonostante cio', attualmente, la talidomide sta vivendo un momento d’interesse da parte della comunita' scientifica, in particolare fra i dermatologi egli immunologi. Il farmaco sembra utile nella cura dell’eritema nodoso leproso, il lupus eritematoso, le afosi, la graft-versus host disease, la prurigo nodulare e quella attinica. Viene studiata come possibile immunosoppressore in pazienti con trapianto di midollo e nel trattamento della cachessia di pazienti AIDS. Ma anche per la tubercolosi, la sindrome di Behcet e il morbo di Crohn. Il farmaco ha proprieta' anti-infiammatorie (inibisce il TNFa), anti-angiogenetiche (inibisce il basic fibroblast growth factor) e immunomodulanti (inibisce le cellule mononucleate e la loro capacita' di chemiotassi e fagocitosi). Da alcuni anni si studia un uso topico nei soggetti psoriasici. Nel 1998 la FDA ha approvato l'uso della talidomide per le forme cutanee della lebbra. Dopo anni di buio il futuro apparirebbe sempre piu' roseo per la Talidomide, ma va detto che in Brasile sono stati riportati 33 nuovi casi di embriopatia probabilmente imputabili alla talidomide. E' stato quindi istituito un programma noto come System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (STEPS) allo scopo di informare la gente sul farmaco ed evitare i drammi del passato.
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Edited by patroclotest - 21/8/2010, 19:44.