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alfonso1953.
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poliartrite per fattore reumatoide FLOGOSI POLIARTICOLARE poliartrite indifferenziata I termini specificati sono presenti solamente in collegamenti che rimandano alla seguente pagina: sieropositiva LAVORO ORIGINALE Reumatismo, 2006; 58(1):31-38 Effetti collaterali del trattamento con inibitori del TNF nell’artrite idiopatica giovanile Side effects of anti-TNFα therapy in juvenile idiopathic arthritis Irene Pontikaki, Valeria Gerloni, Maurizio Gattinara, Alfredomaria Lurati, Alessandra Salmaso,Gabriele De Marco, Barbara Teruzzi, Elisabetta Valcamonica, Flavio FantiniUnità Semplice di Reumatologia Infantile, Dipartimento e Cattedra di Reumatologia dell’Università di Milano,Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano Indirizzo per la corrispondenza: Dott.ssa Irene PontikakiIstituto Gaetano Pini c/o UO Reumatologia infantileCattedra di Reumatologia, Università di Milano
Via Gaetano Pini, 9 Milano 20122 ItalyE
compiuti negli USA sono stati pubblicati nel 2000)queste molecole sono state prese in considerazio-ne per il trattamento delle Artriti Idiopatiche Gio-vanili (AIG) (2).Sono attualmente disponibili 3 agenti biologici conattività inibitrice del TNFα: l’Etanercept, una pro-teina di fusione tra recettore solubile ricombinan-te p75 del TNFα e il frammento Fc dell’IgG1 uma-na (2); l’Infliximab, costituito dall’anticorpo mo-noclonale chimerico (murino-umano) anti-TNFα(3); l’Adalimumab, anticorpo monoclonale intera-mente umano.Il meccanismo d’azione del recettore solubile pre-senta alcune differenze rispetto a quello degli an-ticorpi monoclonali, perché esso lega, oltre alINTRODUZIONEIfarmaci inibitori del TNFα sono stati dapprimastudiati su pazienti adulti, dimostrandosi efficacie sicuri quando impiegati nel trattamento dell’Ar-trite Reumatoide (1). Solo di recente (i primi studiReumatismo, 2006; 58(1):31-38SUMMARYAim of the study: To report adverse events registered in our population affected by JIA and treated with anti-TNFαblockers.Methods: Ninety-five patients were enrolled to be treated with Etanercept, median age 14 years (range 4-34); medi-an duration of therapy 12 months (range1-40). 19 patients were als treated with MTX (median dose 12.5 mg/week).Fifty-six patients were enrolled to be treated with Infliximab associated with MTX (median dose of MTX 8.8mg/week),median age 23.2 years (range 7.8-34.9); median duration of therapy 20.1 months (range 1.4-60.4). All adverse eventswere divided in definitely, probably and possibly related to the biologic agent.Results: Side effects definitely related to Infliximab were the reactions to infusions and the Anti-dsDNA positivity. Sideeffects definitely related to Etanercept were severe headache and thrombocytopenia. Side effects probably correlatedto both the biological agents were behavioural modifications and pain amplification syndrome. Probably correlatedto the treatment with Etanercept was the onset of Crohn’s disease in 3 patients. Possibly correlated to the biologicalagents were the new onset or flare-up of Chronic Iridocyclitis and single cases of thyroideal cancer, hypoglossal nerveparalysis and a severe Cytomegalovirus pulmonary infection. No case of tuberculosis infection was registered duringthis study.Conclusions: Treatment with a TNFα antagonist seems to be associated with various adverse events. Some of them,like onset of Crohn’s disease, behavioural modifications are unusual and others, like pain amplification syndrome werenever described before. Children and young adults affected by JIA should be monitored very carefully so as to limit as much as possible therisk of serious side effects on anti-TNFα therapy.*Lavoro premiato al XLI Congresso SIR, Stresa 2004
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32I. Pontikaki et al.TNFα, anche il TNFβ o linfotossina α e perché nonprovoca effetto citotossico nei confronti delle cel-lule che esprimono TNFα transmembrana (2, 4).Per ora l’unico farmaco biologico approvato dallaFDA e dall’EMEA, utilizzabile nell’ambito delprogetto ministeriale ANTARES, per l’uso nellaAIG con coinvolgimento poliarticolare, è l’Etaner-cept. L’efficacia e la tollerabilità di questo farma-co, somministrato sottocute alla dose di 0,4 mg/kgx 2 volte alla settimana, sono state dimostrate inuno studio multicentrico controllato pubblicato nel2000 (2). In seguito sono stati pubblicati altri studi (5-7),con casistiche meno numerose, che riportavanorisultati sovrapponibili al trial multicentrico sud-detto, ma un recente studio prospettico ha consta-tato solo il 39% di responders secondo l’ACR30dopo 12 mesi di terapia, nonostante gli ottimi ri-sultati iniziali (8).Mentre la maggior parte degli studi conferma l’ef-ficacia dell’Etanercept sull’artrite poliarticolare, ri-sultati più controversi sono apparsi riguardo all’ef-fetto sui sintomi sistemici nelle forme di AIG si-stemica (9, 10).I risultati riguardo l’uveite suggeriscono un atteg-giamento cauto, poiché sono stati descritti casi diriattivazione o perfino di comparsa per la primavolta di questa complicanza durante il trattamentocon Etanercept (11).In seguito ai risultati incerti sia nelle forme di AIGsistemica che nelle uveiti si è provato ad aumenta-re il dosaggio fino a 1 mg/kg, ma non sembra chequesto approccio terapeutico fornisca ulteriori be-nefici, non comportando però nemmeno un aumen-to del rischio di effetti collaterali (6).L’Infliximab viene usato nella AIG alla dose di 3mg/kg, come nell’Artrite Reumatoide dell’adulto,attraverso infusione endovenosa con cadenza altempo 0, 2, 6 settimane e successivamente ogni 8settimane. Il farmaco va somministrato in associa-zione con il methotrexate, poiché con tale abbina-mento sono state dimostrate una diminuzione diepisodi di tachifilassi ed un’efficacia maggiore (3).Sia l’Infliximab che l’Adalimumab non sono statiancora approvati né dall’FDA né dall’EMEA per iltrattamento delle AIG, ma sono attualmente in cor-so studi prospettici controllati multicentrici sullaloro efficacia e sicurezza nelle forme a decorso po-liarticolare refrattarie o intolleranti al methotrexa-te. Abbiamo avuto l’occasione di utilizzare l’Infli-ximab ad uso compassionevole dal novembre 1999.Successivamente questa popolazione di studio èsubentrata nel protocollo ANTARES del Ministe-ro della Sanità e la terapia con Infliximab venivaregistrata nell’ambito del File F. Venivano quindiarruolati nuovi pazienti, giovani adulti affetti daAIG poliarticolare, persistentemente attiva secon-do i criteri di arruolamento del progetto ANTA-RES.Questo studio mira all’analisi della tollerabilità esicurezza del trattamento sia con Etanercept checon Infliximab in pazienti affetti da AIG e al mo-nitoraggio di possibili reazioni avverse, avvalendo-si di una casistica numerosa, rappresentata da pa-zienti seguiti presso un unico centro (tutti i pazien-ti venivano seguiti presso il Centro di Reumatolo-gia Infantile del Dipartimento di Reumatologia del-l’Università di Milano sin dall’esordio della loromalattia e hanno continuato ad essere seguiti anchedopo il compimento del sedicesimo anno d’età).MATERIALI E METODIQuesto studio è basato su una casistica di 151 pa-zienti affetti da AIG. Le persone arruolate e, nel ca-so di minorenni, anche i genitori, sono stati adegua-tamente informati sui benefici e sugli eventuali ri-schi della terapia con Infliximab o Etanercept ehanno espresso il loro consenso informato.Prima dell’arruolamento ogni paziente è stato sot-toposto a visita internistica/reumatologica. Sonostati effettuati i seguenti accertamenti: elettrocar-diogramma per escludere un’eventuale compromis-sione cardiaca, controindicazione al trattamento;densitometria ossea lombare (DEXA) da ricontrol-lare annualmente; radiografie delle articolazionicolpite dalla malattia da ricontrollare annualmen-te; intradermoreazione di Mantoux e radiogrammadel torace per escludere una pregressa tubercolosi.Sono stati eseguiti esami ematici comprendentil’emocromo, la funzionalità epatica e renale, l’esa-me delle urine, gli indici di logosi, gli ANA e glianti-DNA. I 95 pazienti arruolati in Etanercept presentavanole seguenti diagnosi (secondo i criteri classificati-vi ILAR-Durban 1997) (12): 28 oligoartriti estese,13 oligoartriti persistenti (di cui 2 erano complica-te da Iridociclite Cronica), 24 poliartriti sieronega-tive (di cui 2 erano complicate da Iridociclite Cro-nica), 5 poliartriti sieropositive, 17 forme sistemi-che, 4 Artriti-Entesiti e 4 Artriti Psoriasiche. Dei 95pazienti reclutati 75 erano femmine e 20 maschi.La mediana dell’età dei pazienti era di 14 anni (ran-ge 4-34) mentre la mediana della durata della tera-pia è stata di 12 mesi (range 1-40).
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Effetti collaterali del trattamento con inibitori del TNFα nell’artrite idiopatica giovanile33Nei nostri pazienti è stata utilizzata una dose me-dia di Etanercept di 0,4 mg/kg x 2 alla settimanasottocute.I 56 pazienti arruolati in Infliximab presentavanole seguenti diagnosi (secondo i criteri classificati-vi ILAR-Durban 1997) (12): 17 oligoartriti estese,1 oligoartrite persistente, 15 poliartriti sieronega-tive, 8 poliartriti sieropositive, 9 forme sistemiche,3 Artriti-Entesiti e 3 Artriti Psoriasiche. Dei 56 pa-zienti reclutati 47 erano femmine e 9 maschi.La mediana dell’età era di 23,2 anni (range 7,8-34,9) mentre la mediana della durata di terapia èstata di 20.1 mesi (range 1,4-60,4). La dose mediadi farmaco è stata di 3 mg/kg per via endovenosacon cadenza al tempo 0, 2, 6 settimane e successi-vamente ogni 8 settimane (Tab. I).In questo studio riportiamo gli effetti collaterali os-servati con le due terapie distribuendoli in base al-la loro relazione in “effetti collaterali sicuri, pro-babili e possibili”.RISULTATIEffetti collaterali osservati in pazientitrattati con EtanerceptSi sono verificati complessivamente effetti collate-rali in 44 pazienti (46,3%), di cui 9 (9,4%) hannodovuto sospendere il trattamento a causa dell’even-to avverso.• 3 casi di morbo di Crohn (effetto collaterale pro-babilmente imputabile alla terapia con Etaner-cept).Un maschio di 15 anni, affetto da oligoartrite per-sistente con iridociclite cronica, malato dall’età di2 anni, ha sviluppato dopo 18 mesi di terapia ilMorbo di Crohn: il quadro clinico è cominciatocon aumento degli indici di logosi e lieve anemiz-zazione a fronte di un’artrite spenta; successiva-mente sono comparsi dolori addominali con inap-petenza, episodi di diarrea non ematica e calo pon-derale di 5 kg in un mese. In relazione al quadroclinico è stata effettuata una colonscopia con biop-sia, con la quale è stata posta la diagnosi istologi-ca di morbo di Crohn. Si è deciso dunque di inter-rompere il trattamento e di passare alla terapia conInfliximab, con la quale si è ottenuta la remissio-ne della malattia infiammatoria intestinale.Una femmina di 28 anni, affetta da AIG sistemicadall’età di 1,5 anni, ha presentato un quadro clini-co simile. Una colonscopia con biopsia ha confer-mato la diagnosi istologica di morbo di Crohn. An-che in questo caso la sospensione dell’Etanercepte il passaggio a terapia con Infliximab ha determi-nato la remissione della malattia infiammatoria in-testinale. Un’altra femmina di 32 anni, affetta da AIG poliar-ticolare sieronegativa per il fattore reumatoide esor-dita all’età di 16 anni, dopo 16 mesi di terapia hapresentato un quadro clinico analogo ma menoconclamato. Tuttavia il referto istologico della co-lonscopia ha confermato la diagnosi di Morbo diCrohn. La paziente riferiva una sintomatologia do-lorosa intestinale di lieve entità accompagnata dascariche diarroiche (mai più di 1 scarica al giorno)e calo ponderale (4 kg in 3 mesi). Gli indici di flo-gosi erano lievemente alterati nonostante l’assen-za di articolazioni attive. La terapia con Etanerceptè stata interrotta e dopo 2 mesi la paziente ha in-trapreso anch’essa terapia-shift con Adalimimu-mab e non con Infliximab perché in passato avevaeffettuato 6 infusioni di questo farmaco con buonarisposta terapeutica, ma aveva sospeso per ripetutiepisodi di reazione all’infusione verificatisi nono-Tabella I - Dati descrittivi della popolazione arruolata nello studio.Pazienti in EtanerceptPazienti in InfliximabAIG oligo persis.131AIG oligo ext.2817DIAGNOSIAIG poli siero -2415AIG poli siero +58AIG Sistemica179Artrite entesite43Artrite Psoriasica43Sesso, M/F20/759/47Età, mediana (range)14 (4/34)23.2 (7.8-34.9)Durata terapia, mediana (range)12 (1/40)20.1 (1.4-60.4)Dose media farmaco (mg/kg)0.43
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Edited by patroclotest - 15/9/2010, 15:02.