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15 aprile 2009 - Malattie autoimmuni, braccato il Lupus
E' stato individuato sul cromosoma X un gene che non è solo associato al lupus eritematoso sistemico (LES), ma svolge un ruolo critico nella sua patogenesi. Si chiama IRAK1 (interleukin-1 receptor associated kinase-1) e la sua posizione sul cromosoma sessuale femminile potrebbe spiegare perché la malattia autoimmune, caratterizzata da febbre, dolori articolari e particolari eruzioni cutanee, è dieci volte più frequente tra le donne che tra gli uomini. Uno studio multicentrico internazionale, coordinato da un gruppo di ricercatori dell'Università del Texas, ha confrontato più di 6.000 portatori della malattia con altrettanti controlli sani, dimostrando la forte associazione di quattro quattro SNPs (cioè, Six single-nucleotide polymorphisms - polimorfismi nucleotidici singoli, indicano variazioni genetiche di un singolo nucleotide). con la patologia, in persone di origine europea, africana, asiatica e ispanica. Che il legame non fosse casuale è stato poi dimostrato su modelli sperimentali geneticamente modificati ed affetti da LES: è bastato eliminare in laboratorio il gene in causa per limitare la comparsa di autoanticorpi o evitare lo sviluppo di segni e parametri clinici (come la nefrite ludica) tipici della malattia. Un'osservazione che potrebbe favorire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. (Fonte: www.lascienzainrete.it).
"L'importanza di questo studio - spiega il dott. Domenico Mavilio, immunologo clinico di Humanitas - sta prima di tutto nell'aver analizzato il genoma di circa 6.000 pazienti affetti da LES inclusa una coorte di 769 donatori in età pediatrica. È stato riscontrato che un particolare aplotipo (sequenza aminoacidica) presente sul gene IRAK1 è fortemente associato ad una maggiore frequenza della malattia nella popolazione. Inoltre si è scoperto che il gene in questione si trova sul cromosoma X. Il fatto che IRAK1 si posizioni sui cromosomi sessuali può anche aiutarci a capire perché il LES è molto più frequente nelle donne rispetto agli uomini, e di fatto apre nuove ipotesi circa la patogenesi della malattia che si affiancano a quelle di natura immuno-ormonale.
Il secondo risultato importante dello studio è stato ottenuto su modelli sperimentali in cui è stata indotta la malattia: l'inattivazione del gene IRAK1 in questi modelli con fenotipo lupico limita in modo significativo la comparsa di autoanticorpi, l'attivazione patologica del sistema immunitario e protegge dalla comparsa di nefrite lupica e danni renali. Tutto ciò rappresenta indubbiamente un passo avanti molto importante e apre nuovi orizzonti alla ricerca. Tuttavia, i meccanismi molecolari e cellulari legati al coinvolgimento del IRAK1 nella patogenesi del LES sono ancora sconosciuti. La loro identificazione potrebbe rappresentare un elemento importante su cui impostare la ricerca e lo sviluppo di strategie terapeutiche nuove che mirino a d eradicare i fattori scatenanti la malattia, per la quale una cura definitiva non esiste allo stato attuale.
Il LES è una malattia autoimmunitaria di natura multifattoriale e difficilmente il coinvolgimento di IRAK1 da solo può spiegare l'intera fisiopatologia del LES. Tuttavia, se i grandi numeri confermeranno che un particolare aplotipo di IRAK1 è associato ad un maggior rischio di sviluppare il LES, si potranno sviluppare programmi di screening al fine di identificare i soggetti a rischio, di effettuare diagnosi precoci ed ottimizzare le attuali terapie anti-infiammatorie immuno-soppressive".
Il lupus eritematoso sistemico è una malattia autoimmune infiammatoria cronica, le cui cause sono ancora sconosciute. Colpisce persone di tutte le età e i gruppi etnici: negli Stati Uniti ne sono affetti 15-50 individui ogni 100.000. In generale, tuttavia, il lupus colpisce il sesso femminile, e per lo più le donne in età fertile, con frequenza di circa 9 volte superiore a quello maschile. Le malattie autoimmuni (o immunodegenerative) rappresentano un grave problema sociale. Nel mondo occidentale sono la terza categoria di patologie più comune dopo il cancro e le malattie cardiovascolari. Negli USA ne è affetto il 5-8% della popolazione (cioè 14-22 milioni di persone). E il 78-80% di chi ne soffre sono donne.
Queste malattie sono causate dal sistema immunitario che, ad un tratto, aggredisce il proprio organismo anziché difenderlo: in particolare i linfociti-T non riconoscendo più alcune cellule (il cosiddetto ‘self') le attaccano e le distruggono come fossero agenti esterni quali virus o batteri. Il perché di questa auto-lesione è tuttora sconosciuto. Il lupus è caratterizzato da lesioni tissutali e cellulari e dall'alternarsi di periodi di relativa quiescenza e periodi di riacutizzazione dei sintomi che possono coinvolgere uno o più organi. Inoltre, più della metà dei pazienti sviluppano nel tempo un danno organico sistemico permanente.
Il lupus può manifestarsi sotto differenti forme: rash amalare, rash discoide, fotosensibilità, ulcere orali, artriti non erosive, sierositi, manifestazioni renali, disturbi neurologici, alterazioni ematologiche e disordini immunologici.
"La diagnosi di lupus - conclude il diott. Mavilio - si basa sulle manifestazioni cliniche e sulla presenza di autoanticorpi. In aggiunta, l'American College of Rheumatology ha stabilito alcuni criteri diagnostici la cui presenza ben documentata nella storia clinica del paziente rende possibile la diagnosi. Molte malattie possono essere confuse con il lupus: tra queste, la sindrome di Sjogren, la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, le fibromialgie ANA-positive, la porpora idiopatica trombocitopenica, il lupus indotto da farmaci, l'artrite reumatoide iniziale e le vasculiti. Ad oggi, non esiste alcuna cura in grado di guarire il lupus, e le remissioni complete a lungo termine sono rare. Pertanto è necessario pianificare il controllo terapeutico delle fasi acute per sviluppare successivamente una terapia in grado di controllare i sintomi e prevenire il danno d'organo".. -
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Risultati positivi per lo studio di fase 3 su belimumab nel lupus eritematoso sistemico
Human Genome Sciences e GlaxoSmithKline hanno annunciato che belimumab ha soddisfatto l’endpoint primario nello studio BLISS-52, il primo di due test di Fase 3 in pazienti affetti da lupus eritematoso attivo sotto l’aspetto sierologico (LES). Nello studio BLISS-52 placebo-controllato, i risultati hanno dimostrato che belimumab, abbinato alla cura standard, ha generato un miglioramento statisticamente significativo nella percentuale di risposta dei pazienti alla 52esima settimana, rispetto alla sola cura standard. I risultati dello studio hanno dimostrato che belimumab è stato generalmente ben tollerato, con un tasso di effetti indesiderati comparabile fra i gruppi che hanno ricevuto belimumab e quelli con trattamento placebo. “I risultati dello studio BLISS-52 hanno dimostrato che belimumab ha il potenziale per diventare il primo nuovo farmaco approvato, dopo decenni, per i pazienti affetti da lupus sistemico - ha dichiarato H. Thomas Watkins, Presidente e Chief Executive Officer, HGS - Considerate le limitate possibilità di cura attualmente disponibili, i pazienti trarrebbero grande vantaggio da potenziali nuove cure. Belimumab è uno straordinario esempio del tipo di cura che HGS sta sviluppando a vantaggio dei pazienti. Presumendo di ottenere risultati positivi a novembre dal secondo test di Fase 3 di belimumab, abbiamo in programma, insieme con GSK, di presentare nella prima metà del 2010 possibili applicazioni di mercato negli USA, Europa e altre regioni”.
Belimumab è un farmaco investigativo ed è il primo di una nuova classe di farmaci definiti inibitori specifici di BLyS. Da oltre 50 anni nessun nuovo farmaco per il lupus è stato approvato dagli enti normativi. Belimumab è in fase di sviluppo da parte di HGS e GSK, in base a un accordo di sviluppo congiunto e commercializzazione, siglato nell’agosto del 2006. “Il lupus è una malattia cronica, spesso debilitante e talvolta letale, che colpisce un numero stimato di circa cinque milioni di persone in tutto il mondo e che può avere un effetto devastante sia sui pazienti sia sulle loro famiglie - spiega Carlo Russo, M.D., Vice Presidente Senior, Biopharm Development, GSK - Belimumab è il primo farmaco sviluppato specificamente per il lupus che ha raggiunto quest’ultima fase di sviluppo clinico con risultati positivi. Siamo impazienti di portare a termine gli studi fondamentali, nella speranza di offrire ai pazienti affetti da LES un potenziale importante avanzamento terapeutico”. “I risultati di BLISS-52 supportano e ampliano quelli emersi nel sottogruppo di pazienti LES attivi sotto l’aspetto sierologico, alla 52esima settimana del nostro test di Fase 2 - ha dichiarato il Dott. David C. Stump, Vice Presidente Esecutivo, Ricerca e Sviluppo, HGS - Siamo felici di annunciare che l’efficacia del trattamento con belimumab, abbinato alle cure standard, in questo studio si è rivelato superiore a quello del placebo abbinato alla cura standard, mentre il profilo della sicurezza è comparabile complessivamente al placebo. Belimumab ha raggiunto l’endpoint primario in questo studio di Fase 3 ad un solido livello di rilevanza statistica.
Belimumab ha inoltre notevolmente ridotto l’attività del LES rispetto al placebo, in base a diverse altre misurazioni, fra cui SELENA SLEDAI e la Valutazione Globale del Medico. Un fatto degno di nota è che una maggiore percentuale di pazienti che riceve belimumab ha ottenuto una riduzione significativa, sotto l’aspetto clinico, della dose di steroidi. Speriamo di avere a disposizione una presentazione completa dei risultati di BLISS-52 per un convegno scientifico specifico nella seconda metà del 2009”. Belimumab è un anticorpo monoclonale umano che riconosce e inibisce in modo specifico l’attività biologica dello stimolatore B-linfocita, o BLyS. BLyS è una proteina naturale scoperta da HGS, necessaria per lo sviluppo di cellule linfocite B in cellule B del plasma maturo. Le cellule B del plasma producono anticorpi, la prima linea di difesa dell’organismo contro le infezioni. Si ritiene che nel lupus e in alcune altre malattie autoimmuni gli elevati livelli di BLyS contribuiscano alla produzione di auto-anticorpi, ovvero anticorpi che attaccano e distruggono i tessuti sani del corpo. La presenza di auto-anticorpi sembra correlata alla gravità della malattia. Studi pre-clinici e clinici suggeriscono che belimumab possa ridurre l’attività della LES e, un secondo test di Fase 3, BLISS-76, sta per confermare tali risultati.
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia auto-immune cronica che mette a repentaglio la vita. Circa 5 milioni di persone nel mondo, di cui circa 1,5 milioni negli USA, soffrono di varie forme di lupus, fra cui il LES. Il lupus può manifestarsi a qualsiasi età, ma sembra più frequente nelle persone giovani, di età compresa fra 15 e 45 anni. Circa il 90 per cento dei pazienti a cui viene diagnosticata la malattia sono donne. Le donne afro-americane hanno una probabilità tripla di sviluppare il lupus, che è molto comune anche fra le donne ispaniche, asiatiche e indiane d’America. I sintomi possono includere estrema fatica, giunture doloranti e gonfie, febbre senza cause, sfoghi cutanei e problemi ai reni. Il lupus può provocare artrite, insufficienza renale, infiammazione al cuore e ai polmoni, anormalità del sistema nervoso centrale, infiammazione dei vasi sanguigni e disordini del sangue.
Fonte: Salute Europa.