Linee Guida indicazioni ed esecuzione della biopsia renale

alfonso1953

Posted on 1/10/2009, 17:33

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Linee Guida sulle indicazioni ed esecuzione della biopsia renale percutanea e sulla terapia delle nefropatie glomerulari 1. Indicazioni e controindicazioni alla biopsia renale 2. Approccio all’esecuzione della biopsia renale percutanea 3. La terapia della glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA 4. La terapia della sindrome nefrosica idiopatica: glomerulopatia a lesioni istologiche minime e glomerulosclerosi focale esegmentaria 5. La terapia della glomerulonefrite membranosa idiopatica6. La terapia della nefrite lupica 7. La terapia delle vasculiti ANCA-associate 8. La terapia delle crioglobulinemie miste HCV-associate 9. La terapia delle nefropatie secondarie a discrasia plasmacellulareStandard e raccomandazioni: A indicano una solida evidenza scientifica (un trial controllato randomizzato o meta-analisi di trial) B si basano su studi clinici ben condotti ma non randomizzati C si basano solo sul parere di esperti, su opinioni e su studi che riportano in maniera descrittiva esperienze cliniche. Sezione 1. Indicazioni e controindicazionialla biopsia renale 1.1 Introduzione La biopsia renale è un’indagine molto ricca di informa-zioni utili nella gestione dei pazienti affetti da malattieglomerulari o patologie sistemiche. La procedura negliultimi anni è divenuta più sicura con l’introduzione routi-naria della guida ecografica e con l’uso di aghi semiauto-matici e automatici, essa tuttavia rimane un esame invasi-vo e pertanto le indicazione debbono essere accuratamentevagliate in base al bilancio dei rischi e dei possibili van-taggi per il malato. L’utilità della biopsia renale varia aseconda delle condizioni cliniche del paziente. Studi pro-spettici su serie consecutive di biopsie renali (1-4) dimo-strano che la biopsia renale fornisce informazioni determi-nanti per la gestione dei pazienti nella sindrome nefrosicadell’adulto, nell’insufficienza renale a rapida progressionee in alcune nefropatie sistemiche. Nei soggetti con anoma-lie urinarie isolate, può essere utile per la diagnosi e per laprognosi, ma è scarsamente contributiva per la terapia delpaziente. Il valore delle informazioni ottenute con la bio-psia renale dipende anche dalle dimensioni del campioneprelevato, dalla disponibilità delle metodiche immunoisto-logiche e ultrastrutturali, dall’adeguatezza del laboratorioche processa il materiale e dall’esperienza del patologo.Per una corretta interpretazione della biopsia renale sonoauspicabili frequenti momenti di confronto fra clinico epatologo e periodiche revisioni dei casi. Indicazioni 1.2.1 Indicazioni maggiori Sindrome nefrosica idiopatica. È comunemente acquisitoche l’indicazione della biopsia renale nella sindrome nefro-sica va limitata alle forme dell’adulto. Nel bambino infattila grande prevalenza delle forme steroidosensibili suggeri-sce un approccio terapeutico senza la guida del riscontroistologico. La risposta alla terapia steroidea si correla con ilquadro istologico ed è più importante rispetto al dato isto-logico nel prevedere l’outcome (5).Nel bambino la biopsiaè utile solo nelle forme steroido-resistenti. Un simile approccio basato su un ciclo di 8 settimane di steroidi (6)eventualmente integrato da un trattamento antiaggregantepiastrinico a lungo termine (7) in alternativa alla biopsiarenale è stato proposto anche per l’adulto. Tuttavia, la mag-giore variabilità di quadri istologici riscontrabili nella sin-drome nefrosica dell’adulto e la possibilità di adottare stra-tegie terapeutiche differenziate in base al dato della biopsiarende improponibile il modello operativo del bambino.Nell’adulto un trattamento di 8 settimane di steroidi non èin grado di discriminare una quota consistente di pazienticon sindrome nefrosica a lesioni minime che rispondano acicli di steroidi più prolungati (8, 9). Un trattamento pro-lungato di steroidi o immunosoppressori risulta essere utileanche nella glomerulosclerosi focale (10-12). Inoltre labiopsia renale offre un importante contributo nella strategiaterapeutica della nefropatia membranosa con sindromenefrosica conclamata (13). Insufficienza renale a rapida progressione. Malattiediverse possono determinare un rapido deterioramentodella funzione renale. La sintomatologia talora può esserecosì sfumata che il malato giunge alla osservazione conuna insufficienza renale non spiegabile. In questi casi èimportante verificare che i reni abbiano dimensioni nor-mali (14). Oltre alla ricerca di markers di malattie sistemi-che come il LES, le vasculiti e il mieloma, che talora sirivelano con questa sindrome, il dato istologico è spessodeterminante per una corretta gestione del paziente. Dasegnalare che, in questa condizione, è aumentato il rischiodi complicazioni della procedura, a causa dell’uremia odell’ipertensione arteriosa; tuttavia, poiché per molte diqueste forme la diagnosi istologica può suggerire un tratta-mento specifico che spesso è in grado di recuperare la fun-zione renale o di arrestare l’evoluzione della malattia, ivantaggi derivanti dalla biopsia superano i possibili rischi. Nefrite lupica. L’utilità della biopsia renale nell’impo-stazione terapeutica della nefrite lupica è largamente rico-nosciuta. La biopsia è in grado di fornire due tipi di infor-mazioni: la categoria istologica (classificazione) e la valu-tazione del grado di attività e di cronicità delle lesioni. Laclassificazione istologica generalmente utilizzata è quelladella WHO che riconosce 5 classi con eventuali sottoclas-si distinte non solo in base ai reperti di microscopia ottica,ma anche di immunofluorescenza e microscopia elettroni-ca (15). La categoria istologica secondo molti autori (16-21) è un indice dell’evolutività delle lesioni e pertanto per-mette di orientare il trattamento. Altri autori danno mag-giore importanza agli indici di attività e cronicità rispettoalla categoria istologica (22), oppure atturibuiscono parti-colare valore a singoli parametri istologici come la sclero-si glomerulare (23) o il danno interstiziale (24). L’integra-zione di parametri clinici e istologici consente di formula-re modelli di alto valore predittivo (25, 26). Al di là deldibattito sull’importanza degli indici, di cui è stata messain dubbio la riproducibilità (27), non vi è dubbio che ildato istologico è utile per l’impostazione terapeutica. Labiopsia potrebbe rivelare forme severe anche in assenza dianomalie urinarie (28), ma non tutti condividono l’utilitàdella biopsia in tali pazienti (17). In alcune situazioni puòessere indicato ripetere la biopsia per scoprire trasforma-zioni istologiche (29) o, in caso di peggioramento dellafunzione renale, distinguere una riacutizzazione da unaevoluzione sclerosante. Infine negli ultimi anni una parti-colare attenzione è stata rivolta alle lesioni vascolari ricon-ducibili a deposizione arteriolare di immunocomplessi o auna microangiopatia trombotica (30, 31).Altre malattie sistemiche. L’utilità della biopsia è rico-nosciuta in molte nefropatie associate a malattie sistemi-che, come le vasculiti, la crioglobulinemia mista, la scle-rosi sistemica, la sindrome di Goodpasture, la sindromeemolitica-uremica.Trapianto renale. Le indicazioni maggiori nel trapiantorenale sono le seguenti (13):- Insufficienza renale acuta prolungata post-trapiantoonde discriminare una necrosi tubulare da ischemia da unrigetto iperacuto o da un rigetto acuto precoce. La biopsiadovrà essere considerata dopo aver eseguito indaginirivolte ad escludere una ostruzione della via escretrice odei vasi principali (ecografia, ecodoppler, scintigrafia).Nei soggetti trattati con ciclosporina la necrosi tubulare sipresenta con caratteristiche istologiche peculiari il cuiriconoscimento può essere utile nella strategia terapeutica(32).- Rigetto acuto non sensibile alla terapia standard. Ingenere si considera la biopsia dopo 1-2 settimane di tratta-mento. I quadri istologici dovuti al rigetto sono stati bendefiniti e catalogati a seconda della gravità da un comitato internazionale (33).- Insufficienza funzionale non spiegabile. Nei pazientitrattati con ciclosporina o con altri immunosoppressorinefrotossici (tacrolimus) è necessario riconoscere una pos-sibile tossicità da questi farmaci rispetto a un rigetto laten-te. In uno studio di 240 biopsie in 124 pazienti trattati conciclosporina la biopsia portava ad una modificazione tera-peutica nell’83% dei casi (34). Anche le lesioni legate allaciclosporina sono state standardizzate a livello internazio-nale (35). Nei pazienti con disfunzione cronica del renetrapiantato la biopsia può essere necessaria per riconosce - S6re un danno renale irreversibile che suggerisce l’abbando-no di trattamenti aggressivi.- Proteinuria persistente. In questi casi occorre ricono-scere una recidiva di glomerulopatia, una glomerulonefriteex-novo o una glomerulopatia da trapianto. Nella glomeru-lopatia da trapianto vanno inoltre riconosciute specifichelesioni dei capillari peritubulari (36).Oltre alla biopsia renale con prelievo di tessuto (corebiopsy) nel paziente trapiantato viene spesso utilizzata labiopsia per citoaspirato o fine needle aspiration biopsy(FNAB) (37), che consente di riconoscere gli elementiinfiltranti e le cellule tubulari. La FNAB è meno invasivae può essere ripetuta diverse volte nello stesso paziente.Nella valutazione del rigetto e nel monitoraggio della tos-sicità da ciclosporina può essere alternativa alla biopsiastandard, tuttavia studi comparativi hanno dimostrato unasuperiorità della biopsia convenzionale rispetto alla FNABin termini di sensitività e specificità (38,39). La FNAB hascarso valore nei casi di patologia cronica in cui è necessa-rio studiare le strutture glomerulari e vascolari e la fibrosiinterstiziale.1.2.2 Indicazioni opzionaliIn alcune condizioni cliniche la biopsia renale, puressendo utile per la diagnosi, può avere scarsa rilevanzanella gestione del paziente. In questi casi l’indicazione allabiopsia deve essere discussa con il paziente che desiderimaggiori informazioni sulla diagnosi e sulla prognosidella propria malattia. Inoltre l’utilità delle informazionipotenziali deve essere rapportata con le opzioni terapeuti-che che in questi casi possono essere controverse, comenel caso del trattamento della nefropatia a depositi di IgA.Sindrome nefritica. La glomerulonefrite acuta post-infettiva spesso è riconoscibile e trattabile sulla base deisoli elementi clinici e sierologici. La biopsia renale puòessere presa in considerazione nei casi che dimostrano unapersistenza di attività del danno glomerulare e ipocomple-mentemia dopo diverse settimane dall’episodio acuto.Negli ultimi anni si segnala un cambiamento epidemiolo-gico della glomerulonefrite acuta post-infettiva dell’adulto(40), essendo più frequenti forme ad eziologia non strepto-coccica, in soggetti immunocompromessi o alcoolisti. Neipazienti che sviluppano una ematuria macroscopica duran-te un episodio di infezione delle vie aeree l’ipotesi piùprobabile è la glomerulonefrite a depositi di IgA. Anomalie urinarie asintomatiche. Il riscontro occasiona-le di proteinuria isolata, esclusa la forma ortostatica, ègeneralmente indicativo di malattia glomerulare. Neipazienti con microematuria isolata prima di considerare labiopsia si raccomanda l’esecuzione di indagini rivolte adescludere cause di microematuria legate a problemi urolo-gici o ad una ipercalciuria (41). L’esame del sedimentourinario in contrasto di fase con la valutazione della quotadi emazie dismorfiche è una indagine utile per orientarsisull’origine dell’ematuria (glomerulare o non glomerula-re)(42). Parimenti è utile indagare sui familiari per l’iden-tificazione di forme ereditarie (sindrome di Alport edematuria familiare benigna). La biopsia renale in soggetticon ematuria idiopatica dimostra una glomerulonefrite adepositi di IgA in una quota variabile dall’11 al 40% aseconda dell’età (è più frequente negli adulti) e dei criteridi selezione usati negli studi (43-46). La glomerulonefritea depositi mesangiali di IgA è più frequente in soggettiche hanno avuto macroematuria o hanno anche una protei-nuria non nefrosica. Una quota consistente di pazienti conmicroematuria presenta alla biopsia renale lesioni aspecifi-che o alterazioni di incerto significato patologico come idepositi di C3 sulle arteriole (43, 47) o nel mesangio (48)e i depositi di IgM mesangiali (49). Gli studi che hannoanalizzato al microscopio elettronico lo spessore dellemembrane basali hanno riscontrato un assottigliamentodelle stesse nel 20-50% dei casi anche in assenza di storiafamiliare di ematuria (43-46, 50, 51). Il significato di que-sto reperto è ancora incerto. Questi dati dimostrano che labiopsia renale offre un contributo scarso alla gestione delpaziente. In particolare nei bambini è consigliabile aste-nersi o rinviare la biopsia renale in quanto spesso lamicroematuria scompare al follow-up e comunque rara-mente la microematuria isolata è indice di patologia evo-lutiva. Nel caso in cui si decida per l’esecuzione della bio-psia è essenziale che il campione venga accuratamenteesaminato con metodiche immunoistochimiche e ultra-strutturali con un’analisi accurata delle membrane basali.Quando coesistono microematuria e proteinuria superiorea 1 g/24h l’utilità della biopsia è maggiore rispetto ai casicon microematuria isolata in quanto l’esito istologico puòsuggerire interventi terapeutici più specifici come nel casodella nefropatia a depositi di IgA mesangiali ove può esse-re suggerito un trattamento con steroidi o ACE-inibitori(52).Nefropatia diabetica. Il riscontro di proteinuria in undiabetico, non sempre è espressione di nefropatia diabeti-ca, specie nel diabete di tipo II. La biopsia può esserepresa in considerazione in diabetici che hanno una protei-nuria in assenza di retinopatia, in presenza di macroematu-ria o di cilindri ematici, in soggetti con recente insorgenzadi diabete o in pazienti con markers di malattie sistemicheautoimmuni (53). 1.3 ControindicazioniControindicazioni assolute unanimemente riconosciutesono la presenza di anomalie coagulatorie non correggibi-li, di reni policistici, di ostruzione della via escretrice,idronefrosi, di condizioni che rendono particolarmente dif-ficile l’accesso transcutaneo, di ipertensione severa, diinfezioni delle alte vie urinarie. Le dimensioni ridottedelle masse renali e in particolare la riduzione di . Bibliografia1. Paone DB, Meyer LRE. The effect of biopsy on therapy in renaldisease. Arch Intern Med 1981; 141: 1039-41.2. Turner MW, Hutchinson TA, Barr‚ PE, et al. A prospectivestudy on the impact of the renal biopsy in clinical management.Clin Nephrol 1986; 26: 217-21.3. 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The informa-gnosi di rigetto acuto, nel rigetto acuto non sensibilealla terapia standard, nei soggetti in cui si sospetta unanefrotossicità da ciclosporina (o tacrolimus), nella pro-teinuria persistente nel trapianto a lungo termine (B).• La biopsia renale è utile per la diagnosi e la prognosi,ma scarsamente contributiva per il trattamento delpaziente nella glomerulonefrite post-infettiva, nellaproteinuria lieve, nella microematuria isolata, nelleanomalie urinarie del diabetico in assenza di retino-patia (C).• Nella microematuria isolata prima di considerare la bio-psia valutare attentamente il sedimento urinario e ricer-care anomalie della via escretrice (B).• Quando coesistono microematuria e proteinuria > 1g/24 h la biopsia ha un peso maggiore, per la probabi-lità di riscontro di una nefropatia a depositi di IgA, e diidentificazione di un trattamento specifico (B).• Quando si esegue una biopsia in presenza di microema-turia occorre predisporre un’indagine immunoistochi-mica e ultrastrutturale del campione (B).• La biopsia è controindicata in pazienti con dimensioniridotte delle ombre renali (C).S7della corticale possono costituire una controindicazionenon solo per il rischio aumentato, ma anche perché siassociano ad una sclerosi glomerulare e interstiziale avan-zata che ostacola il riconoscimento della malattia originalee generalmente non da contributi per le decisioni terapeu-tiche. Il rene unico non è più considerato una controindi-cazione assoluta purché si adottino misure che riducono alminimo i rischi della procedura (procedure ecoguidate).Le anomalie coagulatorie legate all’uremia (allungamentodel tempo di Ivy) possono essere corrette con sommini-strazione preventiva di desmopressina (infusione diDDAVP, 0.3 ug/kg in 30 min) (13).Raccomandazioni (B, C)• Le indicazioni maggiori della biopsia renale sono lasindrome nefrosica dell’adulto, l’insufficienza renale arapida progressione, alcune nefropatie associate amalattie sistemiche (nefrite lupica, vasculiti, crioglobu-linemie sclerosi sistemica, amiloidosi, sindrome diGoodpasture, sindrome emolitico-uremica) (B).• Nel trapianto renale la biopsia è indicata nei casi coninsufficienza renale prolungata post-trapianto, nella dia te raggiungere con l’esecuzione di tale indagine in termini di adeguatezza di prelievo di tessuto e di accuratezza dia-gnostica raggiungibile con lo studio del/i campione/i prele-vato/i, oltre che i possibili rischi che tale indagine compor-ta: ciò al fine di scegliere metodologie di esecuzione delprelievo bioptico che massimizzino i benefici, riducano irischi e i disagi per i pazienti e facilitino l’esecuzione perl’operatore. Anche i costi da sostenere per i materialinecessari al prelievo (ad es. gli aghi), per l’uso di attrezza-ture utili alla localizzazione del rene (ecografia, TAC, ecc),per l’addestramento dell’operatore o degli operatori (nelcaso in cui la biopsia venga eseguita con l’uso di tecnichetion content from renal biopsy in systemic lupus erythematosus.Ann Intern Med 1982; 96: 718-23.24. Esdaile JM, Levinton C, Federgreen W, Hayslett JP, KashgarianM.The clinical and renal biopsy predictors of long-term outco-me in lupus nephritis: a study of 87 patients and review of theliterature. Q J Med 1989; 269: 779-833.25. Esdaile JM, Federgreen W, Quintal H, et al. Predictors of oneyear outcome in lupus nephritis: the importance of renal biopsy.Q J Med 1991; 81: 919-28.26. Austin HA, Boumpas DT, Vaughan EM and Balow JE.Predicting renal outcome in severe lupus nephritis:contributionof clinical and histologic data. Kidney Int 1994; 45: 544-50.27. Schwartz MM, Lan SP, Bernstein J, et al. 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Introduzione L’introduzione della biopsia renale nella pratica clinicaha rappresentato uno dei momenti più significativi per lanascita prima e per lo sviluppo poi della Nefrologia.Se l’importanza della biopsia renale è oggi unanimamen-te riconosciuta, non si può prescindere dal considerarequelli che sono gli obiettivi che si devono obbligatoriamente che prevedano la collaborazione di altri colleghi), per l’ese-cuzione di esami di laboratorio e/o radiologici preliminari esuccessivi alla biopsia stessa, per la preparazione e l’osser-vazione dei preparati istologici da parte di patologi o nefro-patologi appositamente addestrati ed infine per l’ospedaliz-zazione dei pazienti biopsiati, devono essere presi in consi-derazione quando si valuti un programma di effettuazionedi biopsie renali. Prenderemo qui in considerazione i dati che emergonodalla letteratura e che riguardano gli aspetti tecnici relativiall’esecuzione della biopsia renale e le precauzioni daprendersi nei confronti del paziente da sottoporre all’inda-gine.2.2 La biopsia renale: il paziente da biopsiare e gliaspetti tecnici del prelievo2.2.1 Il paziente prima della biopsiaUna volta che ci sia l’indicazione clinica a sottoporre ilpaziente a biopsia renale occorre escludere tutte le con-troindicazioni assolute all’indagine (di esse si tratta in altrocapitolo di queste linee-guida) e comunque cercare di mini-mizzare i rischi ad essa connessi.Per prevenire il più possibile le complicanze si dovràinstaurare nel paziente iperteso una terapia atta a riportare ivalori pressori il più vicino possibile a quelli consideratinormali e dovranno essere effettuati uno studio coagulativoche assicuri la presenza di un Tempo di Quick al 60% (omeglio di un INR a 1.5), una conta piastrinica, un dosag-gio del fibrinogeno e dell’ aPTT. Una valutazione deltempo di stillicidio (Ivy) può essere utile per escluderedisfunzioni piastriniche da cause intrinseche (malattia di V.Willebrand) o da cause estrinseche (recente somministra-zione di aspirina o FANS, ma sul suo significato cliniconon tutti concordano. Un dosaggio del fattore VIII è daeseguirsi in pazienti emofilici o con stato subemofilico e undosaggio del fattore X in pazienti in cui si sospetti una ami-loidosi (il fattore X si lega all’amiloide e il suo livello sieri-co può essere quindi ridotto). Nei pazienti in terapia anti-coagulante la terapia stessa andrà sospesa per un periodosufficiente a riportare l’ INR a valori pari o inferiori a quel-li sopraindicati. L’eparina andrà sospesa almeno 12-24 oreprima dell’indagine e l’eparina a basso peso molecolarealmeno 24 ore prima del prelievo bioptico. L’aspirina (eforse la ticlopidina) andranno sospese 2-3 settimane primadella biopsia e i FANS almeno 2-5 giorni prima. Il parace-tamolo può essere somministrato con maggiore tranquillità.Si ricorda che anche alcune erbe medicinali quali il Garlic,il Ginseng o il Ginko, vendute in farmacia come “rivitaliz-zanti”, hanno un effetto antiaggregante. Se c’è una indicazione alla biopsia in un paziente conallungamento del tempo di stillicidio legato a malattia di V.Willebrand o ad uremia, è utile somministrare estrogeniconiugati o desmopressina (DDAVP, un derivato sinteticodell’ormone antidiuretico) che è in grado di ridurre iltempo di stillicidio e di aumentare l’ attività del fattore VIIInei pazienti uremici: l’infusione in 30 minuti di 0.3 mcg/kgpeso di desmopressina diluita in 50 ml di soluzione fisiolo-gica può normalizzare il tempo di stillicidio per 4-8 orenella maggioranza dei pazienti uremici. È disponibileanche una formulazione per uso sottocutaneo: in tal caso,per semplicità di uso, possono essere utilizzati 40 mcgnell’uomo e 20 mcg nella donna.Prima della biopsia andranno trattate le infezioni, ancheasintomatiche, delle vie urinarie.2.2.2 Tecniche di localizzazione del reneLa biopsia renale percutanea costituisce l’approccio stan-dard per la biopsia renale. Il paziente, in caso di biopsiarenale percutanea, dovrà essere messo in condizione dipoter collaborare attivamente, simulando eventualmente inprecedenza le fasi più salienti di essa (ad esempio il con-trollo degli atti inspiratori ed un breve momento di apnea,mantenendosi immobile in decubito prono), con l’addomesuperiore appoggiato su un cuscino o rotolo rigido, inmodo da fissare il rene. Nel giorno dell’esame il pazientedovrà essere a digiuno; nel caso in cui si mostrasse partico-larmente agitato, è opportuna una blanda sedazione, chenon comprometta comunque la sua capacità di collabora-zione durante l’esame. Al paziente deve essere incannulatauna via venosa di buon calibro, possibilmente utilizzandoun cateterino morbido, che consenta eventuali movimentidelle braccia, collegato ad un set da infusione con un flaco-ne di soluzione fisiologica, utile in caso di necessità di tera-pia e.v. in emergenza. La sede di elezione per il prelievo bioptico è il polo infe-riore del rene sinistro perché a questo livello si è abbastan-za lontani dalla pelvi renale e dai vasi di grosso calibro.Il prelievo bioptico viene effettuato in genere in anestesialocale, anche se, in bambini di età inferiore ai 10 anni, puòessere necessaria un’anestesia generale.L’ecografia costituisce al giorno d’oggi il metodo di ele-zione per la localizzazione del rene e il monitoraggio più omeno continuo del prelievo. La biopsia renale con ausilioecografico prevede diverse possibilità procedurali in basealle modalità con cui viene utilizzato l’ecografo nelle variefasi della biopsia. A seconda di come viene utilizzatol’ecografo in occasione di una biopsia renale si parla di: a)biopsia con localizzazione ecografica del rene (la successi-va procedura del prelievo avviene alla cieca); b) biopsiaeco-assistita (a mano libera); c) biopsia eco-guidata (realtime).I dati risultanti dall’esame del questionario sulla biopsiarenale realizzato dal Gruppo Italiano di ImmunopatologiaRenale che ha visto la partecipazione di 66 Centri nefrolo-gici italiani (1), e del questionario sulla biopsia renale pro-posto dal comitato di ricerca della Renal Pathology americana (2) che raccoglie i dati di 77 Centri nefrologicistatunitensi mostrano una maggiore utilizzazione delle tec-niche di localizzazione ecoguidata real-time nella esecuzio-ne della biopsia renale. Il Consensus Report on KidneyBiopsy Handling and Processing realizzato nell’ambito diuna “Concerted Action Europea on chronic inflammationleading to scarring” raccomanda l’uso di questa tecnica dilocalizzazione del rene per l’approccio bioptico (3).2.2.3 Gli aghi per biopsia renaleEssi differiscono tra di loro anche notevolmente perdiversi aspetti che riguardano sostanzialmente il meccani-smo di campionamento e l’eventuale parziale o totale auto-matizzazione della manovra, ma anche per il calibro stessodell’ago, l’ecogenicità della punta, la centimetratura,l’estensione del frammento campionabile, il pesodell’impugnatura, ecc.Gli aghi utilizzati fino ad oggi sono riconducibili sostan-zialmente a tre modelli base, che si differenziano per lamodalità con cui viene ottenuto il frustolo di parenchima.In sintesi sono disponibili: a) aghi per pinzettamento; b)aghi per aspirazione; c) aghi trancianti; quelli per aspirazio-ne tranciante possono essere, a loro volta, manuali, semiau-tomatici o automatici. I modelli semiautomatici e automatici, rispetto a quellimanuali, offrono alcuni vantaggi: innanzitutto è possibileutilizzarli con una sola mano, consentendo eventualmenteall’operatore stesso di manovrare con l’altra la sonda eco-grafica; inoltre, la velocità con cui avviene la fase di cam-pionamento, che è considerata la più delicata per quantoriguarda in particolare le complicanze emorragiche, ridu-cendo la permanenza dell’ago nel rene, dovrebbe ridurre,almeno teoricamente, la possibilità di complicanze legate amovimenti indesiderati dell’organo o dell’ago.Per eseguire una biopsia renale possono essere utilizzatiaghi di vario calibro, a seconda della tecnica usata, delleabitudini consolidate nelle varie équipes, del tipo di prelie-vo da eseguire (rene nativo, rene trapiantato, rene del bam-bino). Si distinguono gli aghi sottili (diametro esterno < 1mm) dagli aghi di grosso calibro (diametro esterno > 1mm), con una gamma varia di calibro che, per le biopsierenali, va dai 14 ai 20 Gauge. Attualmente gli aghi piùusati per la campionatura di un rene adulto hanno un cali-bro variabile dai 14 ai 18 G, mentre in campo pediatricosono più usati aghi da 18 e 20 G, o addirittura più sottili nelrene trapiantato, quando si vogliano ottenere dei frustoli damicroistologia. La realtà attuale dimostra una netta diffe-renza tra i Centri italiani che privilegiano aghi di maggiorcalibro e Centri statunitensi che utilizzano in gran maggio-ranza aghi di calibro più piccolo. Sia nel report nord ameri-cano che nel report europeo i patologi caldeggiano comun-que l’utilizzo di aghi da 14 gauge che permettono di otte-nere frustoli bioptici di maggiore dimensioni con maggiorepossibilità di avere materiale sufficiente per tutte le metodi-che di studio (4). Una serie di studi sono stati praticati negli ultimi anni percercare di individuare quale tecnica bioptica fosse da prefe-rire valutando l’adeguatezza del prelievo bioptico, il nume-ro e la gravità delle complicanze indotte e il fastidio per ilpaziente. Non è facile confrontare fra loro i differenti lavoripubblicati al proposito perché numerose e tra loro diversesono le tecniche utilizzate e perché spesso è diverso ancheil metodo di valutazione delle complicanze bioptiche. Ilfatto che un ago automatico del diametro di 18 Gaugeusato in combinazione con l’impiego di una ecografia real-time permetta un prelievo di tessuto bioptico adeguato esovrapponibile a quello ottenibile con un ago di 14 Gaugeè evidenziabile dall’esame di numerosi lavori di più omeno recente pubblicazione (5-15). È utile segnalare cheun’osservazione “a fresco” del frammento bioptico almicroscopio ottico può permettere una prima valutazionedell’adeguatezza del prelievo (presenza di tessuto corticalee glomeruli nel frustolo). Anche le complicanze maggioridella biopsia renale, eseguita utilizzando un ago automati-co ed un controllo ecografico real-time, sono abbastanzamodeste e certo inferiori a quelle descritte in passato quan-do si parlava di una mortalità che poteva raggiungere lo0.12% e della necessità di interventi chirurgici volti a cor-reggere le complicanze indotte dalla biopsia nello 0.3% deipazienti: a tal proposito sono significativi i dati riportati inletteratura (5-15). Per quanto riguarda la diversa incidenzadi complicanze maggiori a seconda che si usino aghi di 14e 18 Gauge non è certo che aghi di più piccolo calibroinducano un minore numero di complicanze, forse perché,in questo caso, è necessario un maggior numero si passaggiper ottenere materiale adeguato per la diagnosi (5-15).Comunque, al momento attuale, è evidente che ciascunoperatore che già da tempo esegue biopsie renali potràvalutare in base alla sua esperienza personale quale meto-dica gli è più congeniale ed applicarla. Essendo molto evi-dente che i rischi della biopsia sono legati essenzialmentealle condizioni del paziente quali ipertensione arteriosa,difetti coagulativi, ecc., soprattutto in caso di biopsia renalein pazienti a rischio, dovranno essere attentamente valutatetutte le possibili complicanze di questa metodica che, seeseguita in elezione, è gravata da un numero accettabile dicomplicanze maggiori. Certamente i possibili rischi nondovranno comunque indurre il nefrologo a desistere dallaesecuzione di una biopsia renale. Nel paziente a maggiorerischio, se essa è indicata, egli dovrà valutare, caso percaso, se procedere con la biopsia renale percutanea o contecniche alternative.2.2.4 L’osservazione del paziente dopo la biopsia renale Dopo la biopsia renale è stato consigliato da tempo, dallagrande maggioranza degli autori, un riposo a letto peralmeno 24 ore. Secondo alcuni è preferibile che il paziente,durante le prime ore seguenti la biopsia, venga mantenuto. Bibliografia1. Ferrario F, Luperini M, e Gruppo di Immunopatologia Renale dellaSocietà Italiana di Nefrologia. Risultati del questionario nazionalesulla esecuzione della biopsia renale. G Ital Nefrol 1999; 16: 25-32.2. Walker PD, Ferrario F. The renal biopsy: practice guidelines. RenalPathol Soc (submitted).3. Regele H, Brown PAJ, Ferrario F, et al. Consensus report on kidneybiopsy handling and processing (submitted).4. Ferrario F, Rastaldi MP. Caratteristiche ottimali del prelievo biopti-co. In: Pasquali S, Roccatello D, Pani A, Manno C, Onetti Muda A,Cagnoli L, eds, Manuale di Terapia delle Nefropatie GlomerulariMilano: Wichtig 2003; pp280-5.5. Hergesell O, Felten H, Andrassy K, Kuhn K, Ritz E. Safety of ultra-sound-guided percutaneous renal biopsy-Retrospective analysis of1090 consecutive cases. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 975-7.6. Mendelssohn D, Cole E. Outcome of percutaneous kidney biopsy,including those of solitary native kidneys. Am J Kidney Dis 1995;26: 580-5.7. Donovan KL, Thomas DM, Wheeler DC, Macdougall IC, WilliamsJD. Experience with a new method for percutaneous renal biopsy.Nephrol Dial Transplant 1991; 6: 731-3.8. Riehl J, Maigatter S, Kierdorf H, Schmitt H, Maurin N, SieberthHG. Percutaneous renal biopsy: Comparison of manual and auto-mated puncture techniques with native and transplanted kidneys.Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1568-74.9. Christensen J, Lindequist S, Knudsen DU, Pedersen RS.Ultrasound-guided renal biopsy with biopsy gun technique-Efficacyand complications. Acta Radiol 1995; 36: 276-9.10. Nyman RS, Cappelen-Smith J, Al Suhaibani H, Alfurayh O,Shakweer W, Akhtar M. Yield and complications in percutaneousrenal biopsy. Acta Radiol 1997; 38: 431-6.11. Cozens NJA, Murchison JT, Allan PL, Winney RJ. Conventional15G needle technique for renal biopsy compared with ultrasound-guided spring-loaded 18G needle biopsy. Br J Radiol 1992; 65:594-7.12. Tikkakoski T, Waahtera K, Makarainen H, et al. Diffuse renaldisease. Diagnosis by ultrasound-guided cutting needle. Acta Radiol1994; 35: 15-8.13. Kim D, Kim H, Shin G, et al. A randomized, prospective, compara-tive study of manual and automated renal biopsies. Am J KidneyDis 1998; 32: 426-31.14. Burstein D, Korbert S, Schwartz M. The use of the automatic corebiopsy system in percutaneous renal biopsies: A comparative study.Am J Kidney Dis 1993; 22: 545-52.15. Doyle A, Gregory M, Terreros D. Percutaneous native renal biopsy:Comparison of a 1.2-mm spring-driven system with a traditional 2-mm hand-driven system. Am J Kidney Dis 1994; 23: 498-503.16. Fraser IR, Fairley KF. Renal biopsy as an out patients procedure.Am J Kidney Dis 1995; 25: 876-8.17. Oviasu E, Ugbodaga P. Evaluation of percutaneous renal biopsy asa day case procedure: experience from Nigeria. J Nephrol 1998; 11:246-8.18. Marwah DS, Korbet SM. Timing of complications in percutaneousrenal biopsy: What is the optimal period of observation? Am JKidney Dis 1996; 28: 47-52.in posizione prona con un cuscino o un rotolo sotto l’addo-me (ciò potrebbe essere utile per favorire l’emostasi attra-verso un meccanismo di compressione). Se la procedura bioptica debba obbligatoriamente com-portare un periodo di osservazione in ospedale di almeno24 ore o possa invece essere eseguita in regime ambulato-riale o di day hospital è diventato ultimamente oggetto didiscussione. Anche se cominciano ad essere riportate inletteratura alcune esperienze (16, 17) che sembrano sugge-rire la possibilità di eseguire la biopsia renale in regime diday hospital, si deve sottolineare che in quegli studi sierano sottoposti a biopsia renale pazienti in condizioni cli-niche ottimali. D’altra parte, che la biopsia renale in regimedi day hospital non esponga il paziente a rischi aggiuntivi,è ancora da dimostrare. Infatti, Marwah e Korbet nel 1996(18) hanno evidenziato, attraverso lo studio di un grandenumero di biopsie renali, che il periodo di osservazioneminimo post-bioptico utile ad evitare una mancata rileva-zione di complicanze post-bioptiche è di 12 ore e che ilperiodo di osservazione ottimale è di 24 ore. Un controllodi ematocrito ed emoglobina dopo 4 e 6 ore dalla biopsia,oltre che una frequente osservazione del paziente e dei suoiparametri vitali (pressione arteriosa e frequenza cardiaca),da effettuarsi almeno ogni ora nelle prima 4 ore, può per-mettere una precoce rilevazione di complicanze post-biop-tiche ed efficaci e tempestivi interventi correttivi. Un con-trollo ecografico è utile in caso di complicanze e può trova-re indicazione anche nel paziente senza apparenti segni cli-nici di complicanze avviato a dimissione precoce.Dopo la dimissione è comunque opportuno che anche ilpaziente non complicato eviti sforzi fisici e l’uso di farmacicon attività sui processi coagulativi (aspirina, FANS, anti-coagulanti, ecc) nei 7-14 giorni successivi all’indagine.Raccomandazioni (A, B, C)• L’esecuzione della biopsia renale percutanea non puòprescindere da una attenta valutazione pre-bioptica delpaziente da sottoporre all’indagine: particolare attenzio-ne andrà posta alla rilevazione dei valori pressori, allaricerca di fattori favorenti il sanguinamento (anomaliecongenite o acquisite della coagulazione), alla presenzadi infezioni in atto delle vie urinarie e di anomalie con-genite o acquisite dei reni (A).• In presenza di anomalie coagulatorie legate alla uremiaprovare a ridurre il tempo di Ivy con infusione diDDEAVP (C).• La tecnica bioptica migliore per l’operatore che ha giàdimestichezza con il prelievo è quella con la quale hamaggiore consuetudine. L’impiego di una biopsia eco-guidata real-time con aghi semiautomatici o automaticiè da preferirsi soprattutto per chi non ha particolareesperienza (B).• L’esecuzione del prelievo bioptico in regime di dayhospital può, almeno per il momento, essere attenta-mente valutata ma comunque riservata a casi estrema-mente selezionati (B). Alcuni autori ritengono indicata la biopsia non solo neicasi clinicamente più severi ma anche più estensivamenteper la possibilità offerta da tale indagine di riconoscere pre-cocemente elementi utili ai fini prognostici e terapeutici (4,20).Raccomandazioni (B)• Considerare, come fattori prognostici negativi:Fattori clinici Fattori istopatologici – Età avanzata, sesso maschile – Proliferazionemesangiale edextracapillare– Proteinuria > 2 g/ 24 ore– Sclerosi glomerulareAl momento della diagnosi– Fibrosi interstiziale– Insufficienza renale ab initio – Estensione dei depositi(Creatininemia >2mg%)Immuni alla parete deicapillari– Ipertensione arteriosa • Effettuare la biopsia renale precocemente anche in pre-senza di anomalie urinarie modeste (microematuria e/oproteinuria anche non nefrosica) per un preciso inqua-dramento ed una corretta valutazione prognostica. 3.2 Modalità terapeuticheLe indicazioni al trattamento nella GN-IgA rimangonocontroverse, perché non ci sono evidenze sicure di efficacianel rallentare significativamente la progressione di unanefropatia a lenta evoluzione, tanto che, in assenza di fattoridi rischio e di proteinuria > 1 g, molti Autori sono concordinel limitarsi a seguirne l’andamento e ad adottare solomisure generiche utili a minimizzare i fattori di progressio-ne comuni a tutte le nefropatie croniche quali il controllopressorio e dietetico, il mantenimento di un adeguato pesocorporeo, l’abolizione del fumo, la correzione dell’ iperli-pemia (21-23). In effetti oltre il 23% dei pazienti in questasituazione può presentare una remissione completa sponta-nea (24). Negli ultimi anni, comunque, differenti approcciterapeutici hanno consentito di ottenere buoni risultati nelrallentamento della velocità di progressione del danno rena-le (25) e di essi tratteremo nel prosieguo del capitolo. 3.2.1 ACE-Inibitori (ACE-I)Diversi studi, sia controllati che non controllati (26-31),hanno dimostrato un effetto antiproteinurico degli ACE-Inei pazienti con GN-IgA (anche normotesi). L’effetto reno-protettivo degli stessi farmaci non era stato però fino ad orachiaramente dimostrato. Infatti l’analisi dei sottogruppi deipazienti con GN-IgA arruolati nei grandi trials (32-34) nonevidenziava una loro statisticamente significativa efficacianel rallentare la progressione della malattia. Va peraltrosegnalato che i pazienti arruolati in questi studi avevanotutti insufficienza renale.Sezione 3. La terapia della glomerulonefritea depositi mesangiali di IgA3.1 IntroduzioneIdentificata da Berger nel 1968 in base al rilievo inimmunofluorescenza di depositi prevalenti diffusi di IgA alivello mesangiale, la Glomerulonefrite a depositi mesan-giali di IgA (GN-IgA) è stata definita con le caratteristichemorfologiche di proliferazione o di espansione del mesan-gio e col quadro clinico di macroematurie recidivanti o dianomalie urinarie isolate (1, 2). Tuttavia è sempre più evidente come, pur in presenzadell’elemento diagnostico fondamentale dei depositimesangiali prevalenti di IgA accompagnati quasi sempre daC3 e meno spesso da IgG, questa glomerulonefrite accomu-ni aspetti istopatologici differenti tanto da essere definita“microcosmo di lesioni glomerulari” e non rappresenti,forse, un’unica entità patologica (3). È verosimilmente lapiù frequente glomerulonefrite primitiva sia pure nell’ambi-to di un’ampia variabilità di rilievi epidemiologici correlataall’influenza razziale, alla diversa soglia di rilievo dei sinto-mi ed alle differenti propensioni alla biopsia di fronte areperti urinari modesti: da 0,1 a 10 nuovi casi anno/100.000 abitanti e dal 2% al 50% all’interno delle diversecasistiche bioptiche (4-6).La GN-IgA può avere diverse modalità di presentazioneclinica: microematuria persistente con o senza proteinurianella maggior parte dei pazienti, macroematuria recidivantein associazione (entro 24-72 ore) ad episodi infettivi speciedelle alte vie aeree, (circa il 40% dei casi); meno frequentila sindrome nefrosica (8-10%) e l’insufficienza renale arapida progressione (<10%). L’ipertensione arteriosa, infre-quente all’esordio, complica il decorso successivo in circail 50% dei casi (7-8): L’incidenza dei sintomi d’esordio puòrisultare anche molto diversa in differenti aree geograficheper la variabilità della politica di screening e bioptica. La prognosi è meno favorevole di quanto si ritenesse inpassato. Si valuta che la GN-IgA renda ragione del 10%delle nefropatie uremizzanti, con una percentuale di IRCterminale del 15% a 10 anni, del 20-30% a 15 anni e fino apiù del 50% per periodi di osservazione superiori ai 25 annidall’esordio, che talora precede di molto la biopsia (9-13).L’evoluzione verso l’IR è stata correlata a diversi fattori cli-nici e istopatologici (2, 4, 8, 9-14) verosimilmente su unterreno genetico ancora non ben definito (15-17). Il livellodelle IgA sieriche non sembra correlare con la prognosi; lapresenza di macroematurie recidivanti non si correla con undecorso sfavorevole della malattia (18), anche se secondoalcuni Autori le macroematurie riflettono momenti di acu-zie sul piano istologico (19). Nessuno degli indici progno-stici sfavorevoli via via identificati nei diversi studi pubbli-cati è di per sé predittivo per l’andamento del singolopaziente, ma l’ associazione di più di uno di essi riduce laprobabilità di sopravvivenza renale. Recentemente (35) sono stati pubblicati i risultati di unostudio prospettico controllato in cui 44 pazienti con protei-nuria > 1 g/die e creatininemia < 1.5 mg/dL (sia normotesiche ipertesi) venivano randomizzati ad assumere enalaprilad un dosaggio medio di 20 mg/die (range 5 - 40) o placebo(naturalmente con gli stessi target pressori). Dopo un fol-low-up di 78 mesi, nel gruppo di pazienti trattati con ACE-Isi documentava una significativa riduzione della proteinuriae una significativa migliore sopravvivenza renale (il peg-gioramento della funzione renale veniva valutato in base adun aumento del 50% dei valori della creatininemia rispettoai valori basali). Questo studio dimostra perciò, per laprima volta, l’effetto renoprotettivo degli ACE-I neipazienti con GN-IgA con proteinuria e normale (o modera-tamente ridotta ) funzione renale.Sono disponibili solo dati limitati sull’effetto antiprotei-nurico della terapia combinata con ACE-I ed antagonistirecettoriali dell’angiotensina II. In due piccoli studi la com-binazione di ACE-I con losartan sembra avere un effettoadditivo sulla riduzione della proteinuria rispetto alla doseclassica e alla dose raddoppiata dell’ACE-I in monoterapia(36, 37).3.2.2 CorticosteroidiI corticosteroidi da soli sono impiegati per il trattamentodella GN-IgA da oltre 20 anni. Il loro impiego di solito èlimitato a pazienti con fattori di rischio (riduzione dellafunzione renale e proteinuria elevata). Sono stati realizzatinumerosi trials controllati e non; il numero dei pazientiarruolati è stato comunque limitato ed il follow-up non èstato superiore ai 5 anni. Una metanalisi all’inizio deglianni 90 confermava l’efficacia dello steroide sulla proteinu-ria severa, senza effetti certi sull’evoluzione della nefropa-tia (38). Successivamente, uno studio controllato in pazienticon proteinuria di 1-2 g /24h dimostrava una miglioresopravvivenza renale a 10 anni nei casi trattati con steroidia dosi medio-alte per 18 mesi, purché con funzione renaleconservata all’inizio della malattia e lesioni istologiche nonevolute (39). Più di recente è stato realizzato un trial con-trollato in pazienti con GN-IgA, proteinuria di 1-3,5 g/die ecreatinina sierica inferiore a 1.5 mg/dL. Il protocollo preve-deva la somministrazione di 1g/die e.v. di metilpredisoloneper tre giorni all’inizio dei mesi 1, 3 e 5 seguita dalla som-ministrazione orale di prednisone al dosaggio di 0.5 mg/kga giorni alterni per sei mesi. Tale studio ha dimostrato uneffetto antiproteinurico (proteinuria ridotta del 50% entro i6 mesi) ed una significativa azione sulla sopravvivenzarenale a 5 anni (riduzione del 36% dei pazienti con raddop-pio della creatininemia) (40). Evidenze di efficacia della terapia steroidea sono anchestate fornite in forme del bambino con depositi di IgA nelcontesto di un quadro istologico di minimal-changes (41,42).Tuttora è in corso in Italia un trial in cui è comparatal’efficacia dell’associazione tra corticosteroidi ed azatiopri-na rispetto alla sola terapia steroidea (43).3.2.3 ImmunosoppressoriRecenti studi hanno segnalato che l’associazione dellosteroide con immunodepressori, per lo più azatioprina eciclofosfamide, possono dare risultati favorevoli in GN-IgAmoderate-severe con proliferazione mesangiale e infiltra-zione interstiziale (44, 45).Un recente trial randomizzato controllato, che prendevain considerazione pazienti con insufficienza renale a rapidaprogressione, ha verificato l’efficacia di un’associazione trasteroidi ed immunosoppressori nel trattamento della GN-IgA (46). Il protocollo prevedeva la randomizzazione di 38pazienti in un gruppo di controllo (nessuna terapia immu-nosoppressiva) ed un gruppo trattato con prednisolone (40mg/die, ridotti a 10 mg/die in 2 anni) e ciclofosfamide (1.5mg/kg/die) per gli iniziali tre mesi seguita da azatioprinaallo stesso dosaggio per almeno 2 anni. La durata del fol-low-up è stata tra 2 e 6 anni. Il trattamento si è dimostratoefficace nel ridurre la microematuria entro il 6° mese ditrattamento e la proteinuria dal 12° mese per tutto il periododel follow-up, rispetto al controllo. Anche gli effetti a lungotermine sulla funzione renale si sono dimostrati più efficacinel gruppo trattato rispetto al controllo (72% vs 5% dipazienti in normofunzione renale). La scelta della ciclofo-sfamide per la terapia iniziale deriva in parte dalla sua mag-giore efficacia nel preservare la funzionalità renale (comedimostrato nella nefropatia lupica), ma anche dalla sua effi-cacia intrinseca nel ridurre o abolire la risposta delle celluleB in modelli sperimentali (47). Un recente studio retrospettivo ha invece valutato l’asso-ciazione tra prednisolone (60 mg/die) ed azatioprina (2mg/kg/die) in pazienti con proteinuria > 3 g/24 h o con fun-zione renale ridotta traendone risultati incoraggianti (48). In segnalazioni aneddotiche, la ciclosporina A ha dimo-strato un effetto antiproteinurico valido solo durante ilperiodo di assunzione del farmaco senza evidenze favore-voli sull’andamento della nefropatia (49).3.2.4 Altri trattamenti Risultati preliminari favorevoli sono stati riportati in casimedio-severi (proteinuria < 2 g 24 h e funzione renale indeclino) con immunoglobuline a basse dosi (2 g/kg/mesee.v per tre mesi seguita da 0.35 mL/Kg al 16.5% i.m. per 6mesi): in studi non controllati è stato evidenziato un rallen-tamento della progressione della nefropatia e talora unaremissione istologica dei segni di attività (50, 52).Per altre terapie, intraprese sulla base di presupposti pato-genetici (dieta priva di glutine, fentoina che riduce le IgAsieriche, antiaggreganti piastrinici), non ci sono evidenze diefficacia (53-56). Sebbene numerose osservazioni ne abbiano suggerito ed esecuzione della biopsia renale percutanea e sulla terapia delle nefropatie glomerulari. Raccomandazioni (A, B, C)• Adottare misure di contenimento di progressionecomuni a tutte le nefropatie croniche (B). • Nei pazienti con proteinuria > a 1 g/die e VFG norma-le o modicamente ridotto si possono utilizzare ACE-Inibitori e/o steroidi secondo lo schema proposto daPozzi (A).• Nei pazienti non responder ai precedenti schemi ocon andamento progressivo dell’insufficienza renalesi possono utilizzare ciclofosfamide e, in modosequenziale, azatioprina (A).• Terapia con olio di pesce può essere utilizzata neipazienti non responsivi o con controindicazioni adaltri tipi di terapia (C).3.2.6 Terapie delle forme rapidamente progressive Il trattamento con metilprednisolone a boli seguiti daprednisone per os (1 mg/kg per 4 settimane e poi a scalaree ciclofosfamide (2 mg/kg) associati a plasmaferesi è statoutilizzato nella GN-IgA con proliferazione extracapillare erapido peggioramento funzionale: i risultati sembranofavorevoli a breve termine, ma meno consistenti a medio elungo termine e nel complesso la risposta è inferiore aquella ottenuta con analogo schema terapeutico in altreglomerulonefriti rapidamente progressive non IgA (65-67). Una terapia con metilprednisolone e ciclofosfamide èstata utilizzata con buoni risultati anche sul recupero fun-zionale in pazienti con GN-IgA con semilune floride edanticorpi antimieloperossidasi ad elevato titolo, entità cli-nico patologica di recente segnalazione dai contorni sfu-mati e ai limiti della micropoliarterite (68, 69).Comunque, anche secondo recenti pubblicazioni, sem-bra prudente limitare la terapia immunosoppressiva aquei pazienti che mantengono una proteinuria superioreal grammo o nei quali si osserva una perdita di funzionerenale (70).Raccomandazione (C)Utilizzare i boli di metil prednisolone, prednisone,immunodepressori ed eventualmente la plasmaferesinella GN-IgA con rapida progressione dell’insufficien-za renale funzionale e quadro istopatologico di semilu-ne floride.l’efficacia (57, 58), l’utilità degli acidi grassi omega 3 polin-saturi rimane dibattuta. Recentemente sono stati valutati glieffetti del trattamento con acidi grassi omega-3 polinsaturiad alto dosaggio (3.76 g di acido eicosapentanoico più 2.94g di acido docosaexanoico) rispetto al trattamento standard(1.88 g di acido eicosapentanoico più 1.47 g di acido doco-saexanoico). Entrambi i dosaggi hanno dimostrato efficacianel rallentare la perdita di funzionalità renale, particolar-mente in pazienti con malattia renale avanzata (creatinine-mia > 3.0 mg/dL e proteinuria > 0.5 mg/24 h) (59, 60).Considerata, comunque, la discrepanza dei dati è in corsonegli USA un trial randomizzato, placebo-controllato inbambini e giovani adulti affetti da GN-IgA (25, 61).In pazienti con funzione renale moderatamente compro-messa e proteinuria > 2.0 g/24 h si è rivelato, in alcunipazienti, di una certa efficacia l’utilizzo del micofenolatomofetile. Questo farmaco veniva somministrato al dosaggiodi 1 g/die (per peso corporeo inferiore a 50 kg) o di 1.5g/die(per peso corporeo superiore a 50 kg) nei primi sei mesi ditrattamento; successivamente la posologia veniva ridotta a0.75g/die ed 1g/die, rispettivamente, per altri 6 mesi. Ilgruppo di controllo riceveva prednisone per os al dosaggiodi 0.8 mg/kg/die. Il micofenolato mofetile si è rivelato piùefficace nel ridurre sia la proteinuria che l’iperlipidemiarispetto al controllo, presentando una minore incidenza dieffetti collaterali (62).3.2.5 TonsillectomiaL’utilità della tonsillectomia è controversa: alcuni Autorine propongono l’indicazione in presenza di infezioni recidi-vanti nell’ipotesi di ridurre un persistente stimolo antigeni-co (63).In effetti, numerosi studi, per lo più di Autori orientali,hanno sottolineato il ruolo della tonsillectomia sulmiglioramento di markers surrogati di esito, quali ematu-ria e proteinuria, ma i livelli di evidenza sono stati mode-sti, tanto da non permettere raccomandazioni sicure.Molto recentemente le indicazioni alla tonsillectomiasono state rafforzate da uno studio che ha indicato unsignificativo effetto favorevole sulla sopravvivenza rena-le in tempi di osservazione lunghi e su un’ampia casisti-ca (118 pazienti). Non è emersa tuttavia, per il momento,un’indicazione alla selezione dei casi, poiché la tonsil-lectomia è applicata in Oriente piuttosto indiscriminata-mente (64).Bibliografia1. Berger J, De Montera H, Hinglais N. Classifications des glome-rulonephrites en pratique biopsique . Proc III°Int CongressNephrol. Washington 1966; 2: 198.2. Galla JH. IgA nephropathy. Kidney Int 1995; 47: 377-87.3. Emancipator SN. Primary and secondary forms of IgA nephro-pathy. In Pathology of the kidney: Heptinsstall ed.Boston,Toronto, USA: Little Brown Co 1992, vol I, pag 389-76.4. Schena FP. A retrospective analysis of the natural history of ed esecuzione della biopsia renale percutanea e sulla terapia delle nefropatie glomerulariprimary IgA Nephropathy Worldwide. Am J Med 1990; 89:209-15.5. Gruppo di Immunopatologia renale della SIN: Rapporto sulRegistro Nazionale delle biopsie renali 1989-1990. G ItalNefrol 1993; 10: 235-41.6. Stratta P, Segoloni GP, Canavese C, et al. 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Glomerulopatia a lesioni minime e glomerulosclerosi focale e segmentaria4.1 Approccio generaleLa glomerulopatia a lesioni istologiche minime(GLM) nella maggior parte dei casi risponde alla terapiasteroidea e tende a lungo termine ad entrare in una fasedi remissione stabile. Al contrario la glomerulosclerosifocale e segmentaria (GSFS) in molti casi è resistenteagli steroidi e tende ad avere una evoluzione progressi-va. Tuttavia negli ultimi anni diversi autori hanno ripor-tato risultati favorevoli in adulti con GSFS con tratta-menti steroideo o immunosoppressivo prolungati (1, 2).Anche nel bambino il riscontro di una GSFS non escludela possibilità di trattamento. L’aspetto discriminante sulpiano prognostico sia nell’adulto che nel bambino, è rap-presentato dalla risposta agli steroidi indipendentementedal quadro istologico. Per tale motivo queste due formepossono essere considerate unitamente tenendo anchepresente l’attitudine a trattare la sindrome nefrosica delbambino senza il supporto della biopsia renale. Nel bam-bino infatti è dimostrato che il quadro istologico non ènecessario per impostare il trattamento iniziale e dellericadute (3) mentre nell’adulto la biopsia è necessariaper individuare il trattamento più idoneo di ogni formaistologica.4.2 Trattamento inizialeLa terapia steroidea è lo standard del trattamento ini-ziale. I regimi di trattamento del bambino sono maggior-mente standardizzati rispetto all’adulto a seguito di studimulticentrici controllati di grandi dimensioni comel’International Study of Kidney Disease in Children(ISKDC) (Nota 1) (4-8) e l’Arbeitsgemeindchaft furPediatrische Nephrologie (APN) (9, 10). 4.2.1 BambiniIl regime iniziale utilizzato in molti sudi controllatiprevede l’uso di prednisone per os 60 mg/m2/die (massi-mo 80 mg) in dose unica mattutina per 4 settimane quin-di (in presenza di risposta) 40 mg/m2(massimo 60 mg)ogni 48 h per 4 settimane. Trattamenti più brevi (60mg/m2/die fino a scomparsa della proteinuria, seguiti da40 mg/m2/48 h fino a normalizzazione dell’albumine-mia) si accompagnano ad una minore durata della remis-sione (11, 12), mentre regimi più lunghi (12 settimane intotale) sono associati ad una minore incidenza di recidi-ve nei 12 mesi successivi rispetto al trattamento standard(13, 14).4.2.2 AdultiGli schemi di trattamento steroideo utilizzati nell’adul-to sono disomogenei e spesso mal definiti (15-18); inol-tre gli adulti tendono ad avere una risposta più tardiva epertanto si tende a protrarre il trattamento iniziale. Ilregime più frequentemente utilizzato comprende predni-sone 1 mg/kg/die, in dose singola fino a una settimanadopo la remissione nei soggetti responsivi, quindi 1mg/kg a giorni alterni per 4 settimane, quindi riduzionegraduale fino a 3-6 mesi di trattamento complessivo. Ilrange del dosaggio iniziale di prednisone è comunquevariabile tra 0.5 e 2 mg/kg/die. Nell’anziano (età > 60anni) è opportuno usare regimi meno prolungati e dosag-gi minori in ragione della minore incidenza di recidive edella maggiore tossicità. In questi pazienti sarebbeopportuno non superare i 100 mg (1-1.6 mg/kg a giornialterni) per una durata del trattamento di 3-5 mesi (19).4.2.3 Regimi steroidei alternativi a) Boli e.v. seguiti da steroidi orali. Alcuni autori (20)hanno riportato una minore incidenza di effetti collatera-li a parità di efficacia rispetto al trattamento standardcon un regime che comprendeva 3 boli di metilpredniso-lone (20 mg/kg) seguiti da prednisone orale 20 mg/m2nel bambino e 0.5 mg/kg nell’adulto per 4 settimanequindi riduzione graduale fino a 6 mesi di trattamento.b) Steroidi orali a giorni alterni. Questo approccio èrisultato efficace nell’indurre una remissione nella GLMdell’adulto (2 mg/kg a gg alterni fino a remissione quin-di in dosi scalari) (21).4.2.4 Verifica della sensibilità allo steroideLa maggior parte dei bambini con GLM risponde dopo2-4 settimane di trattamento e oltre il 90% è in remissio-ne dopo 8 settimane di regime standard. Negli adulti conGLM solo una minoranza risponde dopo 4 settimane,mentre il 50-60% risponde dopo 8 settimane e l’80-85%è in remissione dopo 16 settimane di terapia steroidea(20, 21). Il 40-60% degli adulti con FSGS sono sensibiliagli steroidi. La ridotta funzione renale e la scarsa selet-tività della proteinuria alla presentazione possono essereindici predittivi sulla lenta responsività agli steroidi (22).La risposta al trattamento iniziale viene valutata general-mente al termine del periodo di dosaggio steroideo pieno(60 mg/m2/die nel bambino e 1 mg/kg/die nell’adulto per4 settimane). Se vi è una remissione o almeno una consi-stente riduzione della proteinuria si inizia il regime agiorni alterni. Se non vi è remissione occorre protrarre ildosaggio pieno per altre 2-4 settimane nel bambino e peraltre 4-12 settimane nell’adulto prima di considerare ilpaziente steroido-resistente. In questi casi occorreràvalutare attentamente in ogni singolo caso il rapportorischio/beneficio di una terapia protratta con steroidi adalte dosi (Nota 2).Raccomandazioni (A, B, C)• La biopsia renale è necessaria per l’impostazioneterapeutica solo negli adulti. Nei bambini è indicatasolo nei soggetti steroido resistenti (B).• Il riscontro di una glomerulosclerosi focale non pre-clude una risposta allo steroide che deve essere con-siderato il trattamento di prima scelta (B).• Il trattamento steroideo può essere prescritto dopo 1-2 settimane di attesa di una eventuale remissioneNota 1. Regime steroideo ISKDCIl trattamento standard originalmente utilizzato negli studi ISKDC (60mg/m2/die per 4 settimane) comprendeva l’uso dello steroide in dosi gior-naliere refratte (11, 12). Successivamente si è convenuto per una maggioretollerabilità ed efficacia della dose unica (72). Nelle successive 4 settimaneveniva utilizzato uno schema di trattamento intermittente (40 mg/m2per tregiorni alla settimana). La somministrazione di 40 mg/m2a giorni alterni èdivenuta la modalità standard di terapia steroidea di mantenimento a segui-to di uno studio controllato (16) in cui veniva dimostrato che il trattamentointermittente era meno efficace del trattamento a giorni alterni a parità didose totale di steroide.Nota 2. Effetti collaterali degli steroidi- Ritardo di crescita nei bambini- Effetti endocrino-metabolici (diabete, obesità, dislipidemia, ritenzioneidro-salina, inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi- surrene)- Infezioni- Alterazioni muscolo-scheletriche (miopatia prossimale, osteoporosi enecrosi asettica della testa del femore)- Complicazioni oculari (cataratta aumento della pressione intraoculare)- Complicazioni gastrointestinali (ulcera peptica)- Complicazioni cardiovascolari (ipertensione, arteriosclerosi accelerata,scompenso da ritenzione idrosalina)- Complicazioni neuro-psichiatriche segue su fonte clicca qua / Anno 20, S-24 2003/pp. S3-S47Coordinamento Generale Linee Guida SIN: G. Fuiano, C. ZoccaliRevisione 2003 Coordinatore: L. CagnoliEstensori:L. Cagnoli, G. Fuiano, E. Imbasciati, S. Pasquali, R.A. Sinico,P. StrattaRevisori:V.E. Andreucci, G. Barbiano di Belgiojoso, R. Coppo, F. Ferrario, A. Lupo, D. Mancuso, C. Ponticelli, F.P. Schena, P.C. ZucchelliInstructions and implementations for percutaneous renal biopsy. Guidelines for thetherapy of glomerular nephropatiesThis series of articles on the management of glomerulonephritis (GN) has been prepared by a team of experts in the evi-dence-based format consistent with peer review of published data. Each author was asked to review the literature for hisassigned histological type, with emphasis on therapy and limited to adult studies. The age limit was not considered forminimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis, because of the high prevalence of these glomerulo-pathies in children. The particular treatment recommendations for each type of glomerular disease were graded by eachauthor according to the amount of evidence provided in these reviewed studies. The first two articles concentrate on indi-cations and techniques for kidney biopsy. Each subsequent article focuses on and describes the highest level of evidencesupporting the recommendation for therapy in IgA nephropathy (Ig-GN), minimal change nephropathy (MCN) and focalsegmental glomerulosclerosis (FSGS), membranous glomerulonephritis (MGN), lupus nephritis, ANCA-associated vascu-litis, HCV-associated cryoglobulinaemia and renal involvement in paraproteinemic disorders. The article on IgA nephropathy emphasises the importance of carefully evaluating both clinical and histologic findingsbefore settling on the treatment. The recent, renewed interest in steroids and many immunosuppressive agents is discussedin detail. Recommendations related to the patient’s age are also provided. MCN and FSGS are treated together because these forms share similar evidence-based recommendations. For both ofthese diseases, in fact, the initial treatment approach in children should be prednisone or prednisolone for four to sixweeks. The therapeutic response in adults is slower than in children, but adults experience fewer relapses and a moreprolonged remission. There is also a discussion on treatment of relapse, frequent relapsing disease and true steroid-resi-stant disease as well as the role of new immunosuppressive agents.Membranous nephropathy is a frequent cause of nephrotic syndrome in adults and, in one third of these patients, leads toend-stage renal disease. However, the treatment of this form is as yet a matter of discussion. Based on extensive criticalreview of the literature, the following recommendations are put forward: (a) no treatment in the absence of nephrotic syn-drome; (b) patients with heavy proteinuria should receive a 6-month treatment with i.v. methylprednisolone (MP) pulsetherapy for three consecutive days followed by oral MP (0.4 mg/kg/day) (months 1, 3, 5) and chlorambucil or cyclopho-sphamide (months 2, 4, 6); (c) the dosage of chlorambucil or cyclophosphamide should be lowered in older patients; (d)cyclosporine is a second-choice treatment.The treatment of lupus nephritis depends on the histologic class. No specific treatment is usually necessary for class I andIIA. Oral steroids are indicated in patients with class IIb, proteinuria and active systemic disease. Steroids and azathio-prine are the treatment of choice for patients with class III and IV, but cyclosporine can be an effective alternative the-rapy. Cyclophosphamide is more effective than azathioprine when severe acute renal involvement is present. The treatment of ANCA-associated vasculitis depends mainly on clinical presentation, oral prednisone + oral or i.v.cyclophosphamide are generally effective. In the most severe cases, the association of MP pulse therapy with cyclopho-sphamide is probably more effective. Plasma exchange is probably justified in unresponsive patients. Azathioprine should replace cyclophosphamide during the maintenance therapy.In HCV-associated mixed cryoglobulinemia the treatment also depends on the severity of renal involvement. The treat-ment for chronic HCV infection involves alpha interferon alone or preferably in combination with ribavirin. Aggressivetherapy, including i.v. MP, plasmapheresis and cyclophosphamide is primarily reserved for patients with acute severe dis-ease, as manifested by progressive renal failure, distal necroses requiring amputation, or advanced neuropathy.Uncontrolled studies suggest that this regimen can improve renal function.Renal involvement is a common problem in paraproteinemic disorders that include multiple myeloma, Waldentrom’smacroglobulinaemia and monoclonal gammopathy. The most common renal diseases in this setting are cast nephropathy,primary amyloidosis cast nephropathy, primary amyloidosis, and light chain deposition disease that are related to the over-production of monoclonal immunoglobulin light chains. The approach to therapy varies with the cause of the renal dysfunc-tion. Patients with amyloidosis or light-chain deposition disease are generally treated with chemotherapy, but the mosteffective therapy for myeloma kidney is prevention by minimising the risk factors that promote light chain filtration andsubsequent obstruction by cast formation within the tubules. Chemotherapy or stem cell or bone marrow transplantation todecrease filtered light chain load, prevent volume depletion and maintain high fluid intake to reduce light chain concentra-tion within the tubular lumen are indicated in almost all the patients. (G Ital Nefrol 2003; 20 (suppl 24): S3-47)

Edited by patroclotest - 15/10/2010, 20:04

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