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Allergologia ed Immunologia Clinica Università di Cagliari
Prof.Paolo Emilio Manconi Anno Accademico 2004-2005
IMMUNODEFICIENZE
Presentazione diapositive Presentazione Pdf 2004-05 (5,4Mb)
Le immunodeficienze (ID) sono un gruppo assai eterogeneo di affezioni caratterizzate da difetti di sviluppo o funzionamento del Sistema Immunitario (SI), che si traducono in un’insufficiente risposta. Esse possono causare non solo un’aumentata suscettibilità alle infezioni, ma anche favorire l’insorgenza di patologie autoimmuni e neoplasie; d’altra parte le stesse malattie infettive, le patologie autoimmuni e le neoplasie possono essere la causa di una alterazione del Sistema Immunitario.
Rigorosamente il termine dovrebbe indicare solo difetti riguardanti linfociti e plasmacellule, ma, poiché anche le alterazioni dei meccanismi aspecifici di difesa (fagociti e complemento) danno luogo a quadri clinici in gran parte sovrapponibili, in molti testi vengono classificate insieme.
Vengono comunemente classificate in:
· Forme primitive: legate ad alterazioni intrinseche, che interessano primitivamente uno o più costituenti del Sistema Immunitario.
· Forme secondarie: i difetti del Sistema Immunitario sono conseguenti a meccanismi estrinseci: irradiazione, farmaci, neoplasie dello stesso S.I., alterazioni di altri organi o apparati.
Le ID primitive, in assenza di terapia genica, sono per definizione permanenti, mentre le ID secondarie possono essere transitorie o permanenti a seconda del fattore inducente l’immunodepressione. Le ID primitive sono spesso, ma non obbligatoriamente, presenti fin dalla nascita.
La frequenza delle forme primitive è piuttosto bassa (circa 1/50.000 nati vivi), tranne che per il deficit di IgA, la cui prevalenza è molto più elevata (1/300-1000 nati vivi).
Il sospetto dell’esistenza di un’ID deve nascere quando si verifichino una o più delle seguenti condizioni:
µ Otto o più infezioni nel corso di un anno
µ Due o più gravi infezioni sinusali nel corso di un anno
µ Due o più mesi di cure antibiotiche effettuate con scarso effetto
µ Due o più polmoniti nel corso di un anno
µ Il bambino non aumenta di peso o non cresce correttamente
µ Ascessi ricorrenti nel derma o negli organi
µ Afte persistenti nella bocca o in altre parti del corpo dopo il primo anno
di età
µ Necessità di ricevere gli antibiotici per via endovenosa per eliminare le
infezioni
µ Due o più infezioni profonde come: meningite, ostomielite, cellulite
(infezione del tessuto sottocutaneo), sepsi
µ Presenza nella stessa famiglia di casi di immunodeficienza primitiva
µ Aumentata frequenza di alcuni tumori (neoplasie linforeticolari).
È anche da segnalare che nei pazienti affetti da ID la mortalità legata
a neoplasie è 10-100 volte maggiore di quella attesa su base
statistica nella popolazione generale di età corrispondente.
µ Aumentata frequenza di malattie autoimmuni: anemia perniciosa,
anemia emolitica autoimmune, la porpora trombocitopenica idiomatica,
il LES, la tiroidite, la sindrome di Sjögren, l’epatite cronica attiva e la
miastenia gravis.
Nelle ID la gravità del quadro infettivo si correla con il grado del deficit e con il livello e il tipo di alterazione; in particolare gli agenti che più frequentemente provocano infezioni risultano correlati al tipo di deficit presente.
Ad esempio, le otiti medie batteriche e le polmoniti ricorrenti sono comuni nelle agammaglobulinemie; l’infestazione intestinale da Giardia lamblia, inoltre, è una causa relativamente frequente di diarrea nei soggetti con deficit anticorpale.
I pazienti con deficit dell’immunità cellulo-mediata, per contro, sono suscettibili ad episodi infettivi ricorrenti da miceti, protozoi ed alcuni tipi di virus, che possono presentarsi come polmoniti o infezioni croniche della cute, delle mucose o di altri organi.
Le infezioni fungine e virali tendono a disseminarsi; molto comuni sono le polmoniti sostenute dal protozoo Pneumocystis carinii e le riesacerbazioni delle infezioni da virus erpetici. In alcuni pazienti l’ID può alterare o mascherare le manifestazioni cliniche dell’infezione:
per esempio nelle neutropenie gravi i segni della flogosi sono modesti e la formazione di pus è scarsa o assente, e anche i dati clinici e laboratoristici dell’infezione possono essere irrilevanti; nei pazienti con ipogammaglobulinemia i tioli anticorpali non sono di aiuto per la diagnosi eziologia ed occorre procedere alla dimostrazione diretta dell’agente infettante.
INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DEI PAZIENTI CON IMMUNODEFICIENZA
Il numero dei pazienti con sospetto di ID primitiva eccede enormemente la reale incidenza di queste malattie. E’ quindi indispensabile disporre di una flow-chart che consenta di accertare la diagnosi in modo chiaro ed esente da sprechi.
Gli accertamenti, come al solito, non possono prescindere da un’accurata anamnesi. Spesso il sospetto di ID nasce dal fatto che un bimbo ha frequenti episodi di infezione delle alte vie respiratorie. Solo di rado questa situazione è veramente legata ad un’ID primitiva:
occorre considerare che i bambini in età scolare possono avere normalmente anche 5-6 episodi all’anno di infezione acuta dell’apparato respiratorio. Il riscontro di una normale risposta alle vaccinazioni obbligatorie è segno di buon funzionamento del Sistema Immunitario, mentre la presenza di una dermatite da contatto indica l’integrità del compartimento cellulo-mediato.
Una diagnosi di ID che ne individui il preciso difetto molecolare può essere fatta solo in laboratori altamente specializzati, tuttavia è in genere possibile orientarsi sul tipo prevalente di deficit basandosi su alcuni esami eseguibili nella maggior parte dei laboratori.
L’esame emocromocitometrico con conta leucocitaria e lettura della formula permette di evidenziare un’eventuale linfopenia, e il dosaggio quantitativo delle immunoglobuline sieriche fornisce informazioni circa il normale funzionamento dei linfociti B; questi semplici esami preliminari, se associati ad anamnesi ed esame obiettivo accurati, sono in grado di individuare la maggior parte dei pazienti con ID primitive.
Test per lo studio del sistema anticorpale
· Elettroforesi proteica (si utilizza per la diagnosi presuntiva di
agammaglobulinemia o per valutare le gammopatie monoclonali)
· Dosaggio della concentrazione delle Ig nel siero ed, eventualmente,
in altri liquidi e secreti corporei. Ricorda che i valori normali di Ig
variano con l’età: livelli sierici pari a quelli dell’adulto sono raggiunti
all’età di circa un anno per le IgM (1 g/l), 5-6 anni per le IgG (8 g/l) e
alla pubertà per le IgA (2 g/l).
· Valutazione della capacità della risposta anticorpale verso antigeni ai
quali la popolazione è comunemente esposta (isoemoagglutinine,
eteroagglutinine ed eterolisina rivolte verso emazia di pecora e di
coniglio, antistreptolisine, Ab battericidi contro E. Coli)
· Valutazione del titolo anticorpale prima e dopo l’immunizzazione con
tossoide tetanico, tossoide difterico, polisaccaride capsulato di H.
influenzae. NB: non si immunizza con virus vivi se si ha il sospetto di
immunodeficienza
· Valutazione della concentrazione ematica delle cellule B mediante
citofluorimetria (normalmente pari al 10-20% dei linfociti totali
circolanti)
· Sottoclassi delle IgG (si utilizza per pazienti con deficit di IgA e per
pazienti sintomatici ma con normale concentrazione sierica di IgG
totali)
Test di valutazione dell’immunità cellulo-mediata
· Conta dei linfociti totali (normale ad ogni età se >1200/mm3)
· Conta dei linfociti T totali con anticorpi monoclonali (CD3):
(normalmente >60% dei linfociti totali)
· Test cutanei di ipersensibilità ritardata (usati per valutare la risposta
cutanea a determinati antigeni “recall”: PPD, tossoide tetanico,
tricophyton, candida, etc).
· Risposta proliferativa a mitogeni (PHA), antigeni e cellule allo geniche
(reazione leucocitaria mista)
· Valutazione in citofluorimetria dei subset T cellulari (CD4 e CD8)
(determinano la percentuale di helper e citotossici)
· Produzione di citokine (IL-1, IL2, TNF, etc.: test usato per
determinare la sintesi da parte di subset di cellule mononucleate,
come indice di funzione delle stesse)
Test di valutazione della fagocitosi
· Conta assoluta dei neutrofili e dei monociti nel sangue periferico
· Valutazione morfologica delle cellule per escludere l’esistenza di
anomalie nelle caratteristiche granulazioni
· Riduzione del nitroblu di tetrazolio (NBT), chemiluminescenza,
chemiotassi, aderenza, fagocitosi
· Numero e funzione delle cellule natural killer (NK)
Test di valutazione del complemento
· Attività emolitica totale (CH50)
· C3,C4
· C1INH
· Studio dell’espressione dei recettori cellulari per componenti
del complemento (CR1 e CR3)
Altre indagini che stanno assumendo un ruolo sempre più importante nella diagnostica, anche prenatale, delle ID e nell’esatta definizione dell’alterazione che provoca il deficit, sono quelle di biologia molecolare e di genetica.
immunodeficienze primitive
Le ID primitive causate da difetti del versante cellulare dell’immunità sono:
Sindrome di Di George
Candidiasi mucocutanea cronica
Entrambe dipendenti da difetti delle cellule T e citokine;
Sindrome di Chediak-Higashi
Malattia granulomatosa cronica
Dipendenti invece da difetti dei fagociti.
Le ID primitive caratterizzate da difetti dell’immunità umorale, in cui è variamente compromessa la produzione di Ab, sono:
Agammaglobulinemia X-linked
Ipogammaglobulinemia comune variabile
Deficit selettivo di IgM
Deficit selettivo di IgA
Deficit di immunoglobuline con incremento di IgM
Ipogammaglobulinemia transitoria
Dipendono tutte da difetti anticorpali dei linfociti B.
Vi sono altre forme di ID primitive del versante umorale caratterizzate da difetti di componenti del complemento:
Disordini associati a patologie lupus-like
Infezioni batteriche e nefrite cronica (C3-nephritic factor)
Infezioni ricorrenti da Neisseria
Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)
Angioedema ereditario
Le ID combinate o miste sono caratterizzate da difetti dell’immunità umorale e cellulare:
SCID
Disgenesia reticolare
La classificazione proposta dall’O.M.S. individua quattro gruppi principali, in cui le diverse forme sono raggruppate in base alla patogenesi ed al tipo di alterazione (selettiva o mista):
· Immunodeficienze combinate
· Immunodeficienze con prevalente deficit di anticorpi
· Altre sindrome da immunodeficienze ben definite
· Immunodeficienze associate o dovute ad altre malattie
Come abbiamo visto, l’inquadramento tradizionale delle immunodeficienze primitive si fonda sulla natura del deficit immunitario prevalente.
Recentemente, peraltro, è stata proposta in una review pubblicata su The New England Journal of Medicine (fine 2000) una nuova classificazione, basata sui difetti molecolari e sulle mutazioni genetiche sottostanti (Buckley R.H. ADVANCES IN IMMUNOLOGY PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES DUE TO DEFECTS IN LYMPHOCYTES. New Engl J Med 2000; 343: 1313). Indubbiamente, tra pochi anni la classificazione attualmente usata sarà obsoleta, e diverrà di uso comune quella nuova, basata sul difetto molecolare
FORME CLINICHE
La Sindrome di Di George (o aplasia timica congenita): è una rara malattia derivante da un difetto genico mappato sul cromosoma 22q11 che porta ad un’alterazione delle strutture derivanti dalla terza e quarta tasca faringea embrionale. Si ha ipoplasia o aplasia del timo, da cui l’ID T-cellulare isolata, accompagnata da aplasia delle paratiroidi (tetania ipocalcemica), anomalo sviluppo delle strutture faciali (facies caratteristica con ipertelorismo, micrognatia, basso impianto delle orecchie e labbro superiore ipoplasico), dell’arco aortico e del cuore. L’esordio clinico è spesso caratterizzato da tetania neonatale, successivamente avremo un’aumentata suscettibilità alle infezioni virali (particolarmente herpes virus), fungine e da batteri intracellulari (Mycoplasma).
La Candidiasi mucocutanea cronica è un difetto Ag-specifico delle cellule T (soprattutto CD4+); i pazienti affetti non possiedono sui loro CD4 i recettori specifici per gli Ag della Candida, avranno pertanto un’aumentata suscettibilità alle infezioni fungine da Candida, ma normale risposta T-cellulare alle altre infezioni fungine; vi possono essere associati endocrinopatie autoimmuni e sideropenia.
La Sindrome di Chediak-Higashi: rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da difettoso funzionamento dei fagociti e delle cellule NK per accumulo di granuli citoplasmatici (granuli giganti azzurrofili) e decremento di mieloperossidasi ed altri enzimi lisosomiali necessari per la distruzione dei microbi. Tale sindrome è caratterizzata da ricorrenti infezioni virali e da batteri intracellulari. È inoltre presente un caratteristico albinismo parziale oculocutaneo, provocato da alterazioni nella maturazione dei melanosomi.
La Malattia Granulomatosa Cronica è caratterizzata da difetto del sistema enzimatico NADH (NADPH) -ossidasi nei fagociti con ridotta produzione di radicali liberi dell’O2 necessari per la distruzione dei microbi fagocitati; ne derivano ricorrenti infezioni batteriche (soprattutto batteri catalasi positivi) e fungine. Le sedi più interessate sono la cute e le basse vie respiratorie; in particolare la formazione di granulomi cronici avviene a livello linfonodale, splenico ed epatico. La diagnosi si accerta con il test del nitroblu di tetrazolio, la curva quantitativa del killing leucocitario, la formazione di superossidi e la chemiluminescenza La forma classica è a trasmissione X-linked, mentre le forme più rare sono autosomiche recessive. E’ necessaria una terapia aggressiva per assicurare a questi pazienti una sopravvivenza a lungo termine e per ridurre la morbidità. Il trattamento antibiotico delle infezioni deve essere mirato, a dosi piene e prolungato.
Tra le ID primitive caratterizzate da deficit anticorpale che portano a quadri clinici di ricorrenti gravi infezioni da batteri piogeni capsulati (Hemofilus I., Streptococco P.) le più importanti sono:
La Agglobulinemia X-linked (Malattia di Bruton): fu descritta nel 1952, prima tra le IDP, deriva da un blocco maturativo nella differenziazione dei Ly B da pre-B a B maturi; l’arresto di sviluppo deriva da un difetto di signaling della tirosin-kinasi (btk) che produce un grave deficit di numero dei linfociti B ed un livello basso o addirittura non dosabile di Ig sieriche. I bambini affetti diventano sintomatici intorno ai cinque-sei mesi di vita, in seguito alla fisiologica perdita delle Ig materne acquisite per via transplacentare. Tali pazienti mostrano un’accentuata suscettibilità alle infezioni da piogeni capsulati extracellulari (Haemophilus influenzae, Pneumococci, Streptococci, Stafilococchi). Le sedi più tipiche sono le vie respiratorie, le orecchie, la cute, il sistema nervoso centrale; le infezioni ricorrenti possono condurre a bronchiectasie ed insufficienza respiratoria; frequenti sono le sepsi. Molto comune è anche l’infezione gastrointestinale da Giardia lamblia. Alcuni bambini possono presentare un quadro clinico che mima l’artrite reumatoide. La terapia è rappresentata da cicli mensili di infusione di Ig ev (lifelong).
Il deficit selettivo di IgA: rappresenta l’ID più comune con incidenza di 1 su 300-600 individui. Si associa tipicamente ad allergie, patologie del tratto gastro-intestinale (malattia celiaca), dell’apparato respiratorio e del tratto uro-genitale. Sono stati descritti alcuni casi di reazione trasfusionale di tipo anafilattico; è frequente l’associazione con diverse malattie autoimmuni e tumori. La patogenesi sembra legata ad un difetto della differenziazione dei linfociti B già commissionati alla produzione di IgA: sono presenti linfociti con contemporanea espressione di IgA e IgM di membrana. Tali pazienti necessitano di antibioticoterapia ma non di infusione di Ig.
Immunodeficienza Comune Variabile: gruppo di sindromi, ancora non ben differenziate tra loro, nelle quali la principale alterazione è rappresentata da un deficit di produzione anticorpale. Sono colpiti entrambi i sessi, con esordio a qualunque età, con un’incidenza annuale di 1/50000, seconda solo al deficit selettivo di IgA. La maggior parte di questi pazienti presentano una normale conta di linfociti B nel periferico, non derivanti da un unico clone, fenotipicamente immaturi e incapaci di trasformarsi in plasmacellule. In alcuni casi si riscontrano linfociti T ridotti di numero, oppure attivati in senso soppressivo. Le manifestazioni cliniche sono le stesse che si riscontrano nei pazienti con agammaglobulinemia X-linked, anche se non diventano sintomatici prima dei 15-35 anni. Oltre l’incrementata suscettibilità alle infezioni da piogeni tali pazienti presentano una maggior prevalenza di malattie autoimmuni, quali artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico ed anemia perniciosa. I pazienti che sopravvivono sino ai 50-60 anni presentano un aumento notevole nell’incidenza di linfomi. La terapia prevede la somministrazione continua di antibiotici e di immunoglobuline al dosaggio di 200-400 mg/kg ogni mese.
I difetti del Sistema Complementare rappresentano il 2-3% di tutte le ID; sono frequentemente associati a infezioni batteriche e maggior incidenza di malattie autoimmuni.
Comprendono:
o Deficit di C1, C2, C4: detrminano malattie da IC “lupus-like”
o Deficit di C3: infezioni batteriche ricorrenti e nefrite cronica
o Deficit di C5, C6, C7, C8 (MAC non funzionante): infezioni ricorrenti da
Neisseria.
o Deficit di C1esterasi INH: angioedema ereditario.
ID combinate o miste
Sono caratterizzate da deficit cellulari della serie linfoide e/o mieloide; i pazienti hanno aumentata suscettibilità a tutti i tipi di infezione. Comprendono:
La Disgenesia Reticolare: è la forma più grave di ID combinata, rarissima, autosomica recessiva. È causata da un blocco maturativo a livello di cellula staminale emopoietica, pertanto si hauna pancitopenia, con assenza di linfociti, granulociti, monociti circolanti. L’unica terapia possibile è il trapianto di midollo osseo.
SCID( Sever combined immunodeficiency disorder): esistono due tipi di trasmissione: X-linked ed autosomico-recessivo.Il tipo X-linked è più comune ed il difetto genico è stato identificato nel cromosoma Xq 13.1. I pazienti con SCID X-linked hanno difetti nel gene che codifica per la catena γ del recettore per l’IL-2 (CD25). La catena γ di IL-2R è condivisa sai recettori per IL-4, -7, -9 e -15. Una forma autosomica recessiva dipende dal difetto nei geni RAG1 e RAG2 la cui attività combinata è necessaria per la ricombinazione V (D) J.
Alcune SCID possono essere secondarie a deficit dell’enzima adenosina deaminasi (ADA) leucocitario; in assenza di tale enzima si accumulano metaboliti tossici, la sintesi del DNA è danneggiata e non si può avere l’espansione clonale. La forma dovuta a carenza di Adenosina-Deaminasi (ADA) è autosomica recessiva, compare precocemente (primi 6 mesi di vita) con gravi infezioni opportunistiche; i vaccini vivi attenuati possono essere letali in questi soggetti. Le differenti forme SCID mostrano un identico quadro clinico.
Questi pazienti diventano precocemente sintomatici (anche prima dei 6 mesi di vita), ed ammalano di gravi infezioni che possono portare alla morte prima dei 2 anni. Gli organi più frequentemente colpiti sono intestino e polmoni; tali infezioni determinano diarrea acquosa ed ascessi polmonari. Altri quadri clinici tipici sono la candidosi e la grande suscettibilità alle infezioni virali. I bambini affetti possono sviluppare graft versus host disease dovuta alle cellule materne che attraversano la placenta.
Test yourself
1) Fred, è un uomo di 65 aa, precedentemente sano, che attualmente si
lamenta per frequenti attacchi di mal di testa.La sua “ideazione è
rallentata”e l’esame del fundus svela flusso rallentato per ingorgo dei
vasi retinici. Un test sierico mostra un picco monoclinale, di tipo IgM.
Questi dati ti suggeriscono una probabile diagnosi di:
a) LES
b) Deficit (C3) del complemento
c) Macroglobulinemia di Waldenstrom
d) ID comune variabile
e) AIDS
2) Un bambino di 4 aa presenta sinusiti ricorrenti. All’esame obiettivo tu
noti che non ha né linfonodi né tonsille. I linfociti B circolanti sono
scarsi. L’immunità cellulo-mediata testata con la reattività cutanea è
normale. Il bimbo ha tre fratelli sani ed una sorella sana. La diagnosi
possibile è:
a) Agammaglobulinemia di Bruton
b) Ipogammaglobulinemia transitoria
c) SCID
d) Sindrome di Wischott-Aldrich
e) Deficit selettivo di IgA
Caso clinico
John, è un bimbo di 14 mesi affetto da una grave forma di polmonite batterica da Gram positivi. Questa è la terza infezione del genere nel giro di quattro mesi.
Il bimbo ha due sorelle sane, una di tre anni ed una di cinque anni.
I genitori di John hanno perso un bimbo 6 anni fa che aveva 10 mesi ed è deceduto per una grave forma di polmonite batterica. Le analisi di laboratorio evidenziano una bassa conta di immunoglobuline (di tutte le classi), pochi linfociti B circolanti, ma linfociti T normofunzionanti e di normale numero. Quale ipotesi diagnostica ti suggeriscono questi dati?
IMMUNODEFICIENZE
linK al sito di origine
Edited by alfonso1953 - 29/10/2009, 20:58.