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alfonso1953.
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protrombina LA TROMBOFILIA GENETICA Leiden del Fattore V ( G1691A ) MTHFR ( C677T ) La variante protrombina La trombofilia ( predisposizione genetica alla trombosi) è un carattere complesso ed i geni che la determinano sono considerati dei geni di suscettibilità che devono interagire con fattori ambientali esterni per il manifestarsi della malattia ( gravidanza, contraccezione orale, interventi chirurgici, deficit vitaminici, etc). I geni, oggi noti, di suscettibilità alla trombosi sono delle varianti geniche (mutazioni puntiformi ad un singolo nucleotide) che presentano una tale frequenza nella popolazione da essere considerate delle varianti polimorfiche. La popolazione considerata è quella europea caucasoide, perché in altre popolazioni, quali quella africana, quella asiatica e quella australiana tali varianti sono molto rare. La loro diffusione può essere stata determinata da un vantaggio selettivo che potrebbe essere il minor rischio emorragico durante il parto o subito dopo. I geni in considerazione sono quelli relativi al fattore V, al fattore II della coagulazione ed il gene MTHFR. Lo studio delle varianti geniche di questi tre geni è indicata in: - Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa - Donne che intendono assumere contraccettivi orali - Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza - Donne con poliabortività - Donne con precedente figlio con DTN ( difetto tubo neurale) - Gestanti con IUGR, tromboflebite o trombosi placentare - Soggetti diabetici La variante Leiden del Fattore V ( G1691A ) Il fattore V attivato è un cofattore essenziale per l'attivazione della protrombina ( fattore II) a trombina. Il suo effetto pro-coagulante è normalmente inibito dalla Proteina C attivata che taglia il fattore V attivato in tre parti. Un sito di taglio è localizzato nell'aminoacido arginina alla posizione 506.
Una mutazione genica sul DNA nel gene che codifica per il fattore V, a livello della tripletta nucleotidica che codifica per l'arginina in 506 ( nucleotide 1691), con sostituzione di una G (guanina) con una A ( adenina), comporta la sostituzione dell'arginina con un altro aminoacido, la glutammina che impedisce il taglio da parte della Proteina C attivata. Ne consegue una resistenza alla proteina C attivata ( APC) nei test di laboratorio ed una maggiore attività pro-coagulante del fattore V attivato che predispone alla trombosi. Tale variante G1691A è definita variante di Leiden ( località in cui fu scoperta), ed ha una frequenza genica dello 0,014-0,042 in Europa con una frequenza di portatori in etrozigosi in Italia pari al 2-3%. I soggetti eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio pari ad 80 volte. Tale evento trombotico è favorito in presenza di altre condizioni predisponenti quali la gravidanza ,l'assunzione di contraccettivi orali( rischio aumentato di 30 volte negli eterozigoti e di alcune centinaia negli omozigoti), gli interventi chirurgici. In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi per il fattore leiden è considerata predisponente all'aborto spontaneo, alla eclampsia, ai difetti placentari , alla Sindrome HELLP ( emolisi, elevazione enzimi epatici, piastrinopenia).
Tali manifestazioni sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali uterine con conseguente inadeguata perfusione placentare. I soggetti Leiden identificati dovrebbero pertanto sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza o in funzione di interventi chirurgici ed evitare l'assunzione di contraccettivi orali. La variante termolabile della MTHFR ( C677T ) La metilentetraidrofolatoreduttasi è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l'intervento della vit.. B12. Rare mutazioni ( trasmesse con modalità autosomica recessiva) possono causare la deficienza grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore al 20% e comparsa di omocisteinemia ed omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico. La sintomatologia clinica è grave con ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici. Accanto alla deficienza grave di MTHFR è stato identificato un polimorfismo genetico comune, dovuto alla sostituzione di una C (citosina) in T (timina) al nucleotide 677, che causa una sostituzione di una alanina in valina nella proteina finale ed una riduzione dell'attività enzimatica della MTHFR pari al 50% ,fino al 30% in condizioni di esposizione al calore ( variante termolabile).Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di omocisteina specie dopo carico orale di metionina.La frequenza genica in Europa della mutazione è di 0,3-0,37 che comporta una condizione di eterozigosi in circa il 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al 12-13%. Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore di rischio per malattia vascolare, ( trombosi arteriosa) forse attraverso un meccanismo mediato dai gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei vasi. Inoltre in condizioni di carenza alimentare di acido folico la variante termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi l'acido folico nel plasma ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza. Condizioni di eterozigosi doppia, specie con la variante Leiden del fattore V comporta o della variante 20210 della protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto per la presenza dell'altra variante.[/size] ALTRE INFORMAZIONI SU MTHFR CLICCA QUA La variante protrombina ( G20210A ) La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata coagulativa in quanto al sua attivazione trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del coagulo. E' stata descritta una variante genetica comune nella regione non trascritta al 3' del gene che è associata ad elevati livelli di protrombina funzionale nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo venosa. Trattasi di una sostituzione di una G (guanina) con una A (adenina) alla posizione 20210, una regione non trascritta del gene dalla parte del 3' che è sicuramente coinvolta nella regolazione genica post-trascrizionale, quale la stabilità dell'RNA messaggero o con una maggiore efficienza di trascrizione del messaggero stesso. La frequenza genica della variante è bassa ( 0,010-0,015) con una percentuale di etrozigoti del 2-3%. L'omozigosi è rara. Per gli eterozigoti c'è un rischio aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, di 5 volte per l'ictus ischemico, di 5 volte per infarto miocardico in donne giovani, di 1,5 volte per gli uomini, di 7 volte nei diabetici, di 10 volte per trombosi delle vene cerebrali e di 149 volte in donne che assumono contraccettivi orali. LA TROMBOFILIA GENETICA Leiden del Fattore V ( G1691A ) MTHFR ( C677T ) La variante protrombina tratto da CLICCA QUA
Edited by alfonso1953 - 6/11/2010, 18:11. -
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LA TROMBOFILIA GENETICA Leiden del Fattore V ( G1691A ) MTHFR ( C677T ) La variante protrombina La trombofilia ( predisposizione genetica alla trombosi) è un carattere complesso ed i geni che la determinano sono considerati dei geni di suscettibilità che devono interagire con fattori ambientali esterni per il manifestarsi della malattia ( gravidanza, contraccezione orale, interventi chirurgici, deficit vitaminici, etc). I geni, oggi noti, di suscettibilità alla trombosi sono delle varianti geniche (mutazioni puntiformi ad un singolo nucleotide) che presentano una tale frequenza nella popolazione da essere considerate delle varianti polimorfiche. La popolazione considerata è quella europea caucasoide, perché in altre popolazioni, quali quella africana, quella asiatica e quella australiana tali varianti sono molto rare. La loro diffusione può essere stata determinata da un vantaggio selettivo che potrebbe essere il minor rischio emorragico durante il parto o subito dopo. I geni in considerazione sono quelli relativi al fattore V, al fattore II della coagulazione ed il gene MTHFR. Lo studio delle varianti geniche di questi tre geni è indicata in: - Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa - Donne che intendono assumere contraccettivi orali - Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza - Donne con poliabortività - Donne con precedente figlio con DTN ( difetto tubo neurale) - Gestanti con IUGR, tromboflebite o trombosi placentare - Soggetti diabetici La variante Leiden del Fattore V ( G1691A ) Il fattore V attivato è un cofattore essenziale per l'attivazione della protrombina ( fattore II) a trombina. Il suo effetto pro-coagulante è normalmente inibito dalla Proteina C attivata che taglia il fattore V attivato in tre parti. Un sito di taglio è localizzato nell'aminoacido arginina alla posizione 506.
Una mutazione genica sul DNA nel gene che codifica per il fattore V, a livello della tripletta nucleotidica che codifica per l'arginina in 506 ( nucleotide 1691), con sostituzione di una G (guanina) con una A ( adenina), comporta la sostituzione dell'arginina con un altro aminoacido, la glutammina che impedisce il taglio da parte della Proteina C attivata. Ne consegue una resistenza alla proteina C attivata ( APC) nei test di laboratorio ed una maggiore attività pro-coagulante del fattore V attivato che predispone alla trombosi. Tale variante G1691A è definita variante di Leiden ( località in cui fu scoperta), ed ha una frequenza genica dello 0,014-0,042 in Europa con una frequenza di portatori in etrozigosi in Italia pari al 2-3%. I soggetti eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio pari ad 80 volte. Tale evento trombotico è favorito in presenza di altre condizioni predisponenti quali la gravidanza ,l'assunzione di contraccettivi orali( rischio aumentato di 30 volte negli eterozigoti e di alcune centinaia negli omozigoti), gli interventi chirurgici. In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi per il fattore leiden è considerata predisponente all'aborto spontaneo, alla eclampsia, ai difetti placentari , alla Sindrome HELLP ( emolisi, elevazione enzimi epatici, piastrinopenia).
Tali manifestazioni sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali uterine con conseguente inadeguata perfusione placentare. I soggetti Leiden identificati dovrebbero pertanto sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza o in funzione di interventi chirurgici ed evitare l'assunzione di contraccettivi orali. La variante termolabile della MTHFR ( C677T ) La metilentetraidrofolatoreduttasi è un enzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l'intervento della vit.. B12. Rare mutazioni ( trasmesse con modalità autosomica recessiva) possono causare la deficienza grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore al 20% e comparsa di omocisteinemia ed omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico. La sintomatologia clinica è grave con ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici. Accanto alla deficienza grave di MTHFR è stato identificato un polimorfismo genetico comune, dovuto alla sostituzione di una C (citosina) in T (timina) al nucleotide 677, che causa una sostituzione di una alanina in valina nella proteina finale ed una riduzione dell'attività enzimatica della MTHFR pari al 50% ,fino al 30% in condizioni di esposizione al calore ( variante termolabile).Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di omocisteina specie dopo carico orale di metionina.La frequenza genica in Europa della mutazione è di 0,3-0,37 che comporta una condizione di eterozigosi in circa il 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al 12-13%. Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore di rischio per malattia vascolare, ( trombosi arteriosa) forse attraverso un meccanismo mediato dai gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei vasi. Inoltre in condizioni di carenza alimentare di acido folico la variante termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi l'acido folico nel plasma ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza. Condizioni di eterozigosi doppia, specie con la variante Leiden del fattore V comporta o della variante 20210 della protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto per la presenza dell'altra variante.[/size] ALTRE INFORMAZIONI SU MTHFR CLICCA QUA La variante protrombina ( G20210A ) La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata coagulativa in quanto al sua attivazione trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del coagulo. E' stata descritta una variante genetica comune nella regione non trascritta al 3' del gene che è associata ad elevati livelli di protrombina funzionale nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo venosa. Trattasi di una sostituzione di una G (guanina) con una A (adenina) alla posizione 20210, una regione non trascritta del gene dalla parte del 3' che è sicuramente coinvolta nella regolazione genica post-trascrizionale, quale la stabilità dell'RNA messaggero o con una maggiore efficienza di trascrizione del messaggero stesso. La frequenza genica della variante è bassa ( 0,010-0,015) con una percentuale di etrozigoti del 2-3%. L'omozigosi è rara. Per gli eterozigoti c'è un rischio aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, di 5 volte per l'ictus ischemico, di 5 volte per infarto miocardico in donne giovani, di 1,5 volte per gli uomini, di 7 volte nei diabetici, di 10 volte per trombosi delle vene cerebrali e di 149 volte in donne che assumono contraccettivi orali. LA TROMBOFILIA GENETICA Leiden del Fattore V ( G1691A ) MTHFR ( C677T ) La variante protrombina tratto da CLICCA QUA Impatto del polimorfismo MTHFR C677T sul rischio di difetti del tubo neurale Il genotipo omozigote TT del polimorfismo C677T del gene codificante l'enzima MTHFR folato - dipendente è un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale. Sia i genotipi omozigoti ( TT ) che eterozigoti ( CT ) sono associati a più basse concentrazioni tessutali di folato, a più alte concentrazioni di omocisteina e a più bassa attività dell'enzima rispetto al genotipo wild-type ( CC ). I bassi livelli di folato e gli elevati livelli di omocisteina nella prima fase della gravidanza rappresentano fattori di rischio per i difetti del tubo neurale. I Ricercatori hanno voluto verificare se il genotipo CT fosse anch'esso in grado di aumentare il rischio di queste malformazioni a carico del feto. Lo studio ha riguardato 397 persone nate con un difetto del tubo neurale , di cui 380 con spina bifida aperta e 17 con encefalocele, in Irlanda. Il genotipo eterozigote CT è associato ad un aumento del rischio di difetti del tubo neurale di 1,52 volte , mentre il genotipo omozigote TT a 2,52 volte. Poiché il genotipo CT è molto più diffuso tra la popolazione ( 38%) rispetto al genotipo TT ( 10%) , il genotipo CT è responsabile dei difetti del tubo neurale nel 14,9% dei casi ed il genotipo TT nell'11,3%. In Irlanda, i genotipi CT e TT, assieme, sono responsabili di circa il 26% dei difetti del tubo neurale. Gli Autori stimano che l'acido folico sia coinvolto nel 50-70% di questi difetti. Questa scoperta ha importanti implicazioni nella prevenzione dei difetti del tubo neurale , perché indica che la popolazione che potrà trarre beneficio dalla supplementazione di Folato, è molto più ampia di quanto finora ritenuto. In base ai dati di studi pubblicati, circa il 59% della popolazione europea ed il 53% della popolazione nord-americana presenterebbe genotipi CT o TT. Kirke PN et al, BMJ, Published Online 21 May 2004 Ginecologia.net fonte CLICCA QUA
Edited by alfonso1953 - 31/10/2010, 16:17.